降鈣素原評估呼吸機相關肺炎患者預后的作用

廖雪蓮，康 焰，鄧一蕓，金曉東，張中偉，周 琰

（四川大學華西醫院重癥醫學科，成都 610041）

呼 吸 機 相 關 性 肺 炎 （ventilator－associated pneumonia，VAP）是指機械通氣（MV）超過48h后發生的新的感染性肺實質炎癥。VAP患者的病死率為24%～50%，其住院日明顯延長、醫療費用急劇增加［1－2］。目前對VAP患者預后以及治療反應的評估主要依賴于臨床癥狀、影像學、病原學結果的綜合考慮。近年，有研究發現降鈣素原（PCT）在早期識別感染，判斷病情嚴重程度方面比其他的生物學標記有著更好的一致性［3－5］。因此，使用PCT的動態監測來評估VAP患者的預后，有可能盡早識別高?；颊?，提醒臨床醫生及時調整治療。本研究通過對確診為VAP的患者進行PCT的早期動態監測，使用某一天的絕對值或者動態變化值，來評估PCT在VAP患者預后中的作用，并與各種臨床評分［急性生理和慢性健康評分（APATCHEⅡ）、全身感染性相關器官功能衰竭評分（SOFA）和臨床肺部感染評分（CPIS）評分］以及C反應蛋白（CRP）進行比較，尋找預測VAP患者預后的最佳指標。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以2009年6月1日至10月1日收入四川大學華西醫院重癥醫學科，年齡大于或等于18歲，ICU住院時間大于或等于72h，診斷為VAP的患者作為研究對象。排除入ICU時有明確醫源性肺部感染以及肺癌晚期患者。VAP診斷標準［1］：疑診為VAP的患者必須滿足以下1、2兩條標準，確診患者以下3條標準都應滿足。（1）胸片或胸部CT有持續或新出現浸潤性陰影。（2）以下至少兩條，①體溫（T）≥38.0℃，或T≤36.0℃；②白細胞超過10 000或小于4 000。（3）膿性痰，加上以下任意一條，①支氣管吸引物培養結果大于106cfu／L；②血培養出可能的致病菌。

1.2 方法 研究期間，由1名?？频腎CU醫生對符合納入標準的患者進行每日臨床評估，一旦有患者疑診為VAP，當天（D1）立即作支氣管吸引物培養、血培養、胸片、PCT、CRP等檢查，并分別于第4天（D4）、第7天（D7）重復上述測量。同時計算上述時間點的CPIS、APACHEⅡ、SOFA評分。PCT檢測方法采用法國生物梅里埃公司提供的全自動免疫分析法（VIDAS BRAHMS PCT）?？蓽y量范圍0.05～200ng／mL，精確度0.09ng／mL。抽取的血標本均于30min內送入本院微生物室進行檢查。記錄VAP患者入ICU時以及D1、D4、D7的生命體征、APACHEⅡ、SOFA、CPIS評分、PCT、CRP等指標以及28d內的臨床結局。

1.3 統計學處理 采用SPSS15.0軟件進行統計學分析。連續變量使用或者中位數（四分位間距）表示。兩組之間的可比性分析，對于分類變量使用χ2檢驗或者Fisher′s檢驗，連續變量使用非參數Mann－Whitney U檢驗或者成組t檢驗。使用單因素分析來識別VAP死亡相關的危險因素。對于兩組有統計學意義的指標分別作ROC曲線計算最佳的截斷值，并計算曲線下面積（AUC）、預測VAP死亡的敏感性、特異性等指標。把單因素分析中有統計學意義的指標納入到多因素Logistic回歸模型，識別VAP死亡的獨立危險因素。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 研究對象的特點 在372例機械通氣（mechanical ventilation，MV）≥48h的患者中，確診為VAP的患者有42例，其中有1例患者因中途家屬放棄治療失訪，1例在VAP治愈（已經停止MV和抗生素治療）后因為心臟原因猝死而沒有納入到最終的統計分析中去。納入分析的40例患者主要診斷分別為術后呼吸衰竭14例，腦血管意外5例，顱腦創傷4例，神經肌肉疾病3例，多發創傷5例，重癥急性胰腺炎5例，肝硬化1例，腸系膜血栓形成1例。死亡組與生存組患者在進入研究時的年齡為［（53.18±13.761）歲與（51.86±14.169）歲］、性別（男女比例9∶2與21∶8）、SOFA 評分［（10.45±4.677）分與8.52±2.681）分］、CPIS評分［（1.82±1.079）分與（1.72±1.162）分］、PCT［1.00（0.48，3.68）mg／mL 與 0.30（0.10，3.90）ng／mL］、CRP［（117.40±67.522）與（138.50±76.877）mg／L］，差異均無統計學意義（P＞0.05），死亡組的 APACHEⅡ評分高于生存組［（23.45±6.817）與（18.52±5.131）分，P＝0.046）］。VAP患者的致病菌以革蘭陰性菌（32例）為主，其中銅綠假單孢菌（14株）和鮑曼不動桿菌（12株）最常見。革蘭陽性菌感染患者2例［均為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）］，有6例患者為混合細菌感染。

表1 PCT和其指標預測VAP患者28d死亡準確性

2.2 PCT和其他指標的絕對值在預測VAP患者死亡中的作用 在VAP確診當天（D1），PCT、APACHEⅡ、SOFA在兩組患者之間差異有統計學意義（P＜0.05），CPIS評分在D4和D7時差異有統計學意義（P＜0.05），而CRP在以上各個時間點比較差異無統計學意義（P＞0.05），見圖1?？蛑泻诰€為中位數，方框為四分位數間距，上下兩個細線之間是1.5倍四分位數間距，之外的數據點位離群值或極值，其中離方框上／下界距離超過四分位數間距1.5倍為離群值，以○表示，超過3倍的為極值，用＊表示。把以上組間有差異的指標分別繪制了ROC曲線，計算其在預測VAP死亡中的準確性。結果發現，PCT D1、D4、D7的 AUC值分別為0.732（95%CI：0.568～0.896），0.741（95%CI：0.546～0.937），0.797（95%CI：0.606～0.988），其準確性不如SOFA評分和 APACHEⅡ評分，與CPIS的準確性類似，見表1。

圖1 PCT和其他指標的絕對值在兩組患者中的動態變化

2.3 PCT和其他指標的動態變化在預測VAP患者死亡中的作用 在動態變化值中，死亡組與生存組的△PCT（D4－D1）、△PCT（D7－D1）、△PCT（D7－D4），分別為（－2.68±16.189與－0.68±1.339）、（－5.64±16.319與－1.14±1.673）、（－2.96±10.484與－0.46±1.107），差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組患者△APACHEⅡ（D7－D4）、△SOFA（D4－D1）、△SOFA（D7－D1）、△SOFA（D7－D4）、△CPIS（D4－D1）、△CPIS（D7－D1）、△CRP（D4－D1）比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。把單因素分析中有統計學意義的指標放入多因素Logistic回歸模型中，只有SOFA（D7）［OR＝6.381（95%CI：2.690～15.141）］和 APACHEⅡ（D4）［OR＝1.853（95%CI：1.210～1.781）］是預測 VAP患者死亡的獨立危險因素。

3 討 論

本研究發現，雖然PCT D1、D4、D7在VAP死亡組和生存組之間比較差異有統計學意義（P＜0.05）。在預測VAP患者死亡準確性的比較中，PCT只有中等程度的準確性（AUC值均小于0.8），其預測作用不如傳統的SOFA和APACHEⅡ評分。PCT的動態變化值在兩組患者之間差異無統計學意義（P＞0.05）。多因素Logistic回歸分析中，只有SOFA D7和APACHEⅡD4是預測VAP患者死亡的獨立危險因素。這提示在預測VAP患者預后時，使用單一的PCT有局限。

Luyt等［6］的研究發現PCT D1、D3、D7是預測 VAP患者結局不良（定義為：28d內死亡、VAP復發以及繼發了肺外感染）的很強的獨立危險因素。而Hillas等［7］的研究認為PCT預測患者的結局僅有中等程度的準確性，且PCT D1、D4、D7均不能作為預測VAP預后的獨立危險因素。這跟本研究結果類似。Seligman等［8］的研究發現△PCT（D4－D1）［OR＝4.43（95%CI：1.08～18.18）］、△CRP（D4－D1）［OR＝7.40（95%CI：1.58～34.73）］下降是預測 VAP患者28d生存的獨立因素，而本研究并未得出同樣的結果。由于研究的人群、VAP診斷標準、PCT測量方法等因素均存在差異，所以導致各個研究得出不一致的結論。

本研究有一定的局限性。（1）樣本量比較小，有可能因為沒有足夠的統計學效能，使某些本來可能有意義的重要指標被忽略掉。（2）納入的患者，有超過一半以上（21例）的患者在整個研究期間伴發其他部位的感染，PCT可能因此受到影響，但兩組患者伴有其他部位感染的發生率類似。（3）確診VAP的病原學診斷標準沒有選擇指南推薦的支氣管肺泡灌洗液培養或者保護性毛刷取樣，但這并不會影響整個研究的結果，因為已經有大樣本的研究證明，支氣管吸引物培養與侵入性的診斷方法相比較，對VAP患者預后的影響類似［9－10］。

雖然，目前已經有研究根據PCT值來指導VAP患者抗生素使用的隨機對照研究［11］，根據PCT的低值（＜0.5ng／mL）或者下降（較72h前下降大于或等于80%）來減少抗生素的使用，但該研究的干預組（PCT指導組）并不是單純依靠PCT來調整抗生素，抗生素調整的最終決定權還是根據臨床醫生的綜合判斷。所以，PCT的應用仍然需與其他臨床指標結合才有可能更好的預測VAP患者的預后以及進行病程監測。

［1］ American Thoracic Society，Infectious Disease Society of America.Guidelines for the management of adults with hospital－acquired，ventilator－associated，and healthcare－associated pneumonia［J］.Am J Respir Crit Care Med，2005，171（4）：388－416.

［2］ Lisboa T，Rello J.Diagnosis of ventilator－associated pneumonia：is there a gold standard and a simple approach？［J］.Curr Opin Infect Dis，2008，21（2）：174－178.

［3］ Combes A，Luyt C，Fagon J，et al.Early predictors for infection recurrence and death in patients with ventilator－associated pneumonia［J］.Crit Care Med，2007，35（1）：146－154.

［4］ Povoa P，Coelho L，Almeida E，et al.C－reactive protein as a marker of ventilator－associated pneumonia resolution：a pilot study［J］.Eur Respir J，2005，25（5）：804－812.

［5］ Uzzan B，Cohen R，Nicolas P，et al.Procalcitonin as a diagnostic test for sepsis in critically ill adults and after surgery or trauma：A systematic review and meta－analysis［J］.Crit Care Med，2006，34（7）：1996－2003.

［6］ Luyt CE，Guerin V，Combes A，et al.Procalcitonin kinetics as a prognostic marker of ventilator－associated pneumonia［J］.Am J Respir Crit Care Med，2005，171（1）：48－53.

［7］ Hillas G，Vassilakopoulos T，Plantza P，et al.C－reactive protein and procalcitonin as predictors of survival and septic shock in ventilator－associated pneumonia［J］.Eur Respir J，2010，35（4）：805－811.

［8］ Seligman R，Meisner M，Lisboa TC，et al.Decreases in procalcitonin and C－reactive protein are strong predictors of survival in ventilator－associated pneumonia［J］.Critical Care，2006，10（5）：R125.

［9］ Ramlrez P，Garcia MA，Ferrer M，et al.Sequential measurements of procalcitonin levels in diagnosing ventilatorassociated pneumonia［J］.Eur Respir J，2008，31（2）：356－362.

［10］The Canadian Critical Care Trials Group.A randomized trial of invasive diagnostic techniques and for suspected ventilator－associated pneumonia［J］.N England J Med，2006，355（25）：2619－2630.

［11］Stolz D，Smyrnios N，Eggimann P，et al.Procalcitonin for reduced antibiotic exposure in ventilator associated pneumonia－A randomized study［J］.Eur Respir J，2009，34（6）：1364－1375.