癌胚抗原在厄洛替尼治療EGFR突變非小細胞肺癌中的作用

王惠臨，寧瑞玲，周韶璋，宋向群，曾愛屏，趙文華

（廣西醫科大學附屬腫瘤醫院化療二科，南寧 530021）

肺癌作為發病率和病死率最高的惡性腫瘤［1］，大部分為非小細胞肺癌（non－small cell lung cancer，NSCLC），其中有相當部分在確診時已失去手術機會。系統化療可在一定程度上延長患者生存期，但易產生耐藥性，限制了治療方案的選擇。因此，分子靶向治療，尤其是表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑在NSCLC治療中得到了迅速的發展，其中厄洛替尼對EGFR突變的NSCLC患者有一線治療的優勢。有報道，約63.6%的進展期 NSCLC患者有癌胚抗原（CEA）升高［2］。本文對CEA在厄洛替尼單藥治療EGFR突變的NSCLC患者的療效中的作用報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2009年2月至2011年8月在本院化療科收治的經病理組織學或細胞學檢查證實的EGFR突變的晚期NSCLC 78例，其中男52例，女26例；年齡30～75歲，中位58歲；病理類型：腺癌56例，鱗癌18例，腺鱗癌4例；TNM分期：Ⅲb期12例，Ⅳ期66例。并依CEA的檢測結果將患者分為CEA陽性組和CEA陰性組。納入標準：（1）經病理或細胞學證實的無法手術切除且未經化療的Ⅲb～Ⅳ期NSCLC患者；（2）不能耐受或拒絕接受化療者；（3）全部患者KPS評分大于或等于60分，預計生存期超過3個月；（4）至少有1個可測量的病灶；（5）無心、肝、腎等嚴重臟器功能障礙；（6）患者自愿接受厄洛替尼治療，并能夠接受隨訪。

1.2 方法

1.2.1 EGFR的檢測 對腫瘤組織行病理切片，用QIAGEN公司的DNeasy Blood＆Tissue Kit（商品序列號：69504）提取DNA，紫外分光光度計測定DNA純度及濃度。采用擴增耐突變系統（ARMS.PCR）法擴增EGFR基因18、19、20及21外顯子。具體操作方法參照人類EGFR基因29種突變檢測試劑盒（熒光PCR法）說明書進行，由廈門艾德生物醫藥科技有限公司提供，反應循環參數：95℃5min；95℃25s，64℃20s，72℃20s，循環15次；93℃25s，60℃35s，72℃20s，循環31次。

1.2.2 CEA的檢測 治療前采集患者肘部靜脈血3mL，3 000 r／min離心10min，取上層血清，應用放射免疫檢測試劑盒（羅氏公司），放免法檢測CEA蛋白（CEA＞8ng／mL為陽性）。

1.2.3 治療與隨訪 厄洛替尼由羅氏公司生產，劑量每次150mg，口服，1次／天，直到腫瘤進展或因死亡而終止治療為止，同時終止隨訪。

1.2.4 療效評價 治療前l周完成各項基線檢查。近期療效的評價按照實體瘤的療效評價（RECIST）標準［3］，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）和疾病進展（PD）。以CR＋PR計算有效率；以CR＋PR＋SD計算疾病控制率。

1.2.5 不良反應評價 按照美國國家癌癥研究所（NCI）常見毒性分級標準（第3版）評價不良反應［4］。

1.3 統計學處理 采用SPSS13.0軟件進行統計學處理，計數資料采用率表示，兩樣本率的比較采用χ2檢驗，兩組患者的無進展生存時間的比較采用Log－rank檢驗，檢驗水準α＝0.05，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 EGFR基因突變和CEA的檢測情況 其中外顯子18突變8例，占10.26%；外顯子19突變29例，占37.18%；外顯子20突變10例，占12.82%；外顯子21突變31例，占39.74%。78例患者中，有48例（61.54%）患者CEA陽性，其中男33例，女15例；30例（38.46%）患者CEA陰性，其中男19例，女11例。兩組患者性別構成差異無統計學意義（χ2＝0.243 7，P＝0.620 8）。

2.2 近期療效 所有患者均可以得到評價療效，見表1。CEA 陽性組的患者：CR 6例（12.5%），PR 35例（72.92%），SD 5例（10.41%），PD 2例（4.17%），有效率85.42%，疾病控制率95.83%；CEA陰性組的患者：CR 3例（10%），PR 16例（53.33%），SD 5 例 （16.67%），PD 6 例 （20%），有 效 率63.33%，疾病控制率80.00%。兩組患者的有效率（χ2＝4.495，P＝0.033）和疾病控制率（χ2＝5.028 2，P＝0.024 8）比較差異有統計學意義。

表1 兩組患者近期療效的比較

2.3 生存分析 所有患者均可得到隨訪。CEA陽性組的患者：CEA陽性組有1例于第19個月死亡，1例于第13個月死亡，1例于第16個月失訪；CEA陰性組有2例分別于第7、13個月死亡，1例于第9個月失訪。CEA陽性組的平均無進展生存時間為（14.97±0.65）個月，中位無進展生存時間為15個月［95%CI：（12.80，17.19）］；CEA 陰性組的平均無進展生存時間則為（12.01±0.67）個月，中位無進展生存時間為12個月［95%CI：（10.61，13.39）］。兩組的生存曲線比較差異有統計學意義（χ2＝9.826，P＝0.002），結合中位無進展生存時間和生存曲線（圖1），在厄洛替尼單藥治療EGFR突變的晚期NSCLC患者中，血清CEA呈陽性的患者的無進展生存時間比CEA陰性患者的長。

圖1 兩組患者無進展生存時間的比較

2.4 不良反應 78例患者中，有66例出現1～2度痤瘡樣皮疹，無需特殊處理便可自行消退。其他的尚有3例出現腹瀉，無一例出現間質性肺炎。

3 討 論

EGFR信號通路在NSCLC的發生和發展中起重要作用，激活后可促使腫瘤細胞增生、分化、轉移、血管生成及凋亡抑制。大約80%的NSCLC存在EGFR的表達、過度表達和突變，因此，EGFR是治療NSCLC的理想靶點［5］。EGFR酪氨酸激酶抑制劑是一類作用于細胞內EGFR酪氨酸激酶區的小分子藥物，能抑制酪氨酸激酶磷酸化和下游信號轉導，從而發揮抗腫瘤效應［6］。因此，EGFR突變陽性是EGFR酪氨酸激酶抑制劑一線治療NSCLC的重要指標，其中厄洛替尼作為一線藥物用于EGFR突變的NSCLC患者，其有效率和疾病控制率分別可達73.7%和89.9%［7］。

CEA在NSCLC患者中的水平顯著高于肺部良性疾病者和健康者［8］，在相當部分的肺癌患者中水平升高，且與肺癌的廣泛程度相關，是評估其預后的獨立因素［9］。本研究結果表明，經過厄洛替尼單藥治療后，兩組的有效率分別可達63.33%和85.42%，疾病控制率則為80%和95.83%，兩者差異均有統計學意義，說明在EGFR突變陽性的晚期NSCLC患者中，血清CEA升高的患者對厄洛替尼的治療效果較好。而在遠期療效方面，血清CEA呈陽性的患者無進展生存時間也比CEA陰性患者的長。李醒亞等［10］也認為，吉非替尼或厄洛替尼治療CEA水平高的患者的療效更好。因此，如何有效地動態監測血清CEA水平來反映療效及判斷預后，將是今后研究的重點。

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