吸入糖皮質激素對慢性阻塞性肺疾病穩定期患者內皮細胞功能的影響

楊永紅，武彥何，羅 婧，胡 英，廖忠俊

（重慶市巴南區第二人民醫院呼吸內科 400054）

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是一種具有氣流受限為特征的慢性呼吸系統疾病，國外有學者報道COPD患者常常合并心血管疾病這一現象，并指出COPD是冠狀動脈硬化性心臟?。–HD）的危險因素之一，兩者具有相關性［1－2］，最近的研究也表明，在氣道循環，吸煙者、慢性阻塞性肺疾病和哮喘同樣伴隨著內皮功能異常［3］，并且有研究表明吸入糖皮質激素能減少COPD患者非致死性和致死性心血管事件，這提示吸入糖皮質激素可能使COPD患者的心血管疾病得到益處［4－6］。且COPD患者由于長期反復感染、缺氧，容易伴發腎功能損害，而尿微量清蛋白（MAU）的檢測可以作為腎臟早期損傷的靈敏指標，也越來越受到大家的重視。本實驗通過檢測對照組和實驗組治療前及治療6個月后總動脈內中膜厚度（IMT）、血流速度、阻力指數（RI），同時檢測患者血液中一氧化氮（NO）、可溶性細胞間黏附分子（sICAM－1）、內皮素－1（ET－1）及 MAU 水平的變化，旨在初步探討吸入糖皮質激素治療COPD中重度穩定期患者后是否能夠通過調節患者肺外血管內皮細胞功能來實現減少心血管疾病的發生。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇24例在2010～2011年本院收治的中、重度穩定期COPD患者，隨機分為對照組和實驗組2組，對照組12例，其中男6例，女6例；年齡52～72歲，平均（55.3±12.8）歲。實驗組12例，其中男7例，女5例；年齡54～75歲，平均（56.5±13.2）歲。納入標準：（1）符合2007年中華醫學會呼吸病學分會COPD學組頒布的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》診斷標準中處于中重度穩定期的COPD患者，且之前未長期使用糖皮質激素者。排除標準：（1）支氣管哮喘；（2）有COPD以外的其他嚴重疾??；（3）曾有肺切除術病史；（4）窄角型青光眼；（5）對糖皮質激素藥物或任何其他吸人藥物成分過敏者；（6）長期服用長效β－受體激動劑（LABA）；（7）近6周并發呼吸道感染；（8）6周內全身使用糖皮質激素。退出標準：（1）試驗期間合并應用其他非經允許的治療COPD藥物；（2）患者依從性差，未能按時或按方案用藥者；（3）并發其他急性疾病使用其他藥物可能干擾試驗藥物者；（4）未按要求完成所檢查項目，不能進行評價者。

1.2 方法

1.2.1 試劑及儀器 丙酸氟替卡松氣霧吸入劑（商品名：輔舒酮，葛蘭素史克公司）250μg，NO試劑盒［研域（上海）化學試劑有限公司］、sICAM－1ELISA試劑盒（上海西唐生物科技有限公司）、ET－1ELISA試劑盒（上海西唐生物科技有限公司），MAU試劑和定標液（浙江伊利康生物技術有限公司生產）、酶標儀（Thermo公司）、全自動生化儀（日立公司）。

1.2.2 試驗方法 兩組均給予常規治療，包括茶堿類藥物、祛痰、氧療及營養支持等基礎治療，在此治療上實驗組給予：輔舒酮氣霧劑每次250μg，2次／天，連續6個月；對照組不給予激素吸入治療。然后分別檢測患者治療前及治療6個月后IMT、血流速度，同時檢測患者血液中 NO、sICAM－1、ET－1的水平及尿液中MAU的水平。

1.2.3 觀察指標

1.2.3.1 頸動脈IMT、血流速度、RI的檢測［7］以右側頸動脈為檢測血管。具體檢測方法：使用GE LOGIQ P5多普勒超聲顯像儀，應用7.5MHz線陣探頭，探察深度調至4cm?；颊呷⊙雠P位，頭轉向檢查者對側，右上肢外展15度，探頭置于下頜角后方，縱行掃查右側頸總動脈，尋找最清晰顯影部位，再用橫截面掃描輔助全面觀察頸動脈內膜－中層的形態。選擇右側頸總動脈球部近端2cm處測定頸動脈IMT，連續測定3個心動周期，取平均值 。選擇最佳信號記錄收縮期血流速度（VS）、舒張期血流速度（Vd）、阻力指數（RI）。

1.2.3.2 血管內皮細胞功能的檢測［8－9］經受檢者抽取股動脈血10mL，靜置后離心取血清放置－20℃冰箱中保存待測，用酶聯免疫吸附實驗法（ELISA）檢測 NO、sICAM－1、ET－1的水平。

1.2.3.3 MAU 的檢測［10］取受試者中段尿約5mL，然后采用免疫投射比濁法檢測。

1.3 統計學處理 采用SPSS13.0軟件進行統計學分析。計數資料以表示，組內和組間比較采用t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 頸動脈IMT、血流速度、RI的檢測 治療前兩組患者頸動脈IMT、血流速度、RI的檢測比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療6個月后，對照組頸動脈IMT、血流速度、RI無明顯改變，實驗組患者頸動脈IMT變薄，血流速度增快，RI值降低，與對照組相比，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1、2。

表1 兩組治療前后IMT和Vs的比較

表1 兩組治療前后IMT和Vs的比較

＊：P＜0.05，與對照組治療后比較。

IMT（mm）Vs（cm／s）組別治療前 治療后對照組 1.18±0.06 1.12±0.09 52.58±13.40 51.47±13.6治療前 治療后2實驗組 1.16±0.06 0.93±0.05＊ 52.82±11.22 67.06±18.88＊

表2 兩組治療前后的Vd、RI的比較

表2 兩組治療前后的Vd、RI的比較

＊：P＜0.05，與對照組治療后比較。

Vd（cm／s）RI組別治療前 治療后對照組治療前 治療后26.74±9.45 25.34±9.62 0.65±0.12 0.63±0.13實驗組 26.42±9.40 35.84±13.09＊ 0.66±0.11 0.54±0.10＊

2.2 血管內皮細胞功能的檢測 治療前兩組患者血液中的NO、sICAM－1、ET－1檢測比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療6個月后，對照組 NO、sICAM－1、ET－1的水平無明顯改變，實驗組患者NO水平增多，sICAM－1、ET－1水平減少，與對照組相比，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前后的 NO、sICAM－1、ET－1的比較

表3 兩組治療前后的 NO、sICAM－1、ET－1的比較

＊：P＜0.05，與對照組治療后比較。

NO（μmol／L）sICAM－1（ng／L）組別ET－1（ng／L）治療前 治療后對照組 82.65±25.94 83.45±28.94 667.45±162.56 637.治療前 治療后 治療前 治療后82±172.56 3.43±0.77 3.52±0.82實驗組 81.78±25.94 116.19±29.94＊ 648.78±123.56 432.36±155.56＊ 3.38±0.69 2.49±0.63＊

2.3 AMU的檢測 治療前對照組和實驗組患者尿液中的MAU值分別為21.74±9.45和22.02±8.40，其差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后6個月后，對照組 MAU的水平為22.34±9.62，和治療前對比，無明顯改變，但實驗組患者MAU水平降低，其值為14.46±7.09，和對照組相比，差異有統計學意義（P＜0.05）。

3 討 論

研究表明吸入糖皮質激素能夠減少COPD患者心血管疾病的發病率和病死率，這些都提示COPD和肺外血管功能異?？赡艽嬖谥撓担?1－12］。國外實驗表明NO濃度與COPD肺動脈高壓及肺源性心臟病的發生和進展之間存在著密切聯系［13］。本研究顯示，治療6個月后實驗組患者血清中NO水平高于對照組，這說明吸入糖皮質激素后對內皮細胞維持血管正常舒縮功能可產生正面作用，從而維持內皮功能的穩定，且本實驗結果提示實驗組患者IMT明顯低于對照組，頸動脈血流速度明顯快于對照組，NO釋放的增加是其機制之一。有研究報道COPD患者隨著肺功能逐漸減退，ET－1值逐漸升高，說明血漿ET－1水平與COPD疾病進程之間存在著密切聯系［14］。本研究結果提示，吸入糖皮質激素治療后患者ET－1水平降低，且自覺癥狀緩解。與炎癥相關的內皮功能障礙標記物主要包括sICAM－1、血管細胞黏附分子，特別是涉及與血管黏附性增加的標志物常與內皮功能障礙密切相關。本實驗結果表明實驗組中sICAM－1水平低于對照組，說明吸入糖皮質激素后，患者血液中與血管發生黏附作用的分子減少，血管內皮功能得到一定程度改善。本實驗中，實驗組患者在治療6個月后，其MAU水平低于對照組，這說明患者腎臟損害有所減輕。綜上所述，這些指標的變化都提示著吸入糖皮質激素后，患者的血管內皮功能得到一定程度改善，這可能對減少心血管事件發生起著重要作用。但本實驗樣本數量少、觀察時間較短、市場無類似輔舒同吸入裝置的生理鹽水吸入藥物，未給予對照組安慰治療等不足，且部分患者吸入糖皮質激素后口腔出現真菌及不能耐受藥物不良反應而退出實驗，所以長期療效仍需進一步臨床驗證。對于其他內皮細胞功能異常諸如內皮屏障和抗黏附功能是否參與其中，內皮功能異常是氣道疾病發病機理的其中一環或只是表象？這些問題都有待進一步探討。

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