同型半胱氨酸水平與腦梗死患者傳統危險因素的相關性分析

瞿國英，林煒煒，戴越剛

(1.上海市濰坊社區衛生服務中心，上海 200122;2.上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院，上海 200127;3.上海市浦南醫院，上海 200125)

腦梗死具有高發病率、高致殘率的特點，多次復發，其預后及生存狀況愈下。高同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)血癥指人體中Hcy(由遺傳或外在因素獲得)濃度持續高于正常范圍上限。l969年Mcully提出高Hcy可能與動脈粥樣硬化有關。目前較多的文獻指出高Hcy血癥與冠狀動脈硬化性心臟病有關[1-3]，也可能是缺血性腦血管病的一項獨立危險因素[4-5]。我們采用病例對照的方法對急性腦梗死患者血清Hcy水平與臨床傳統危險因素的關系進行初步研究。

材料和方法

一、對象

1.腦梗死組 收集2010年9月至2011年2月來交通大學附屬仁濟醫院神經內科住院治療的腦梗死患者292例，男181例，女111例，年齡(66±19)歲。診斷標準符合1996年全國第4屆腦血管病會議修訂的腦梗死診斷標準，入院后經臨床檢查[病史、體格檢查、化驗、電子計算機X射線斷層掃描技術(CT)或磁共振成像(MRI)]得到證實。入選標準包括臨床診斷為腦梗死，并經CT或頭顱證實，排除腦出血;首次發病或既往發病的肢體癱瘓后遺癥不影響神經功能評分的再次發病患者。排除標準包括:(1)本研究除外了其他可能影響血清Hcy水平的因素，如心肌梗死、肝腎功能不全、慢性胃腸疾病、紅斑狼瘡、惡性腫瘤、甲狀腺疾病等;(2)近2周無抗驚厥藥(卡馬西平、苯妥英鈉)、葉酸拮抗劑(氨甲碟呤)、葉酸、維生素B12、維生素B6等藥物的應用。

2.正常對照組 為同期健康體檢者80名，男47名，女33名，年齡(64±19)歲，均經詳細詢問病史、體格檢查、頭CT或MRI排除腦梗死，同時排除其他可能影響Hcy的因素。

二、方法

1.血清Hcy測定 所有對象清晨空腹從肘靜脈采血2 mL，2 h內完成檢測。采血前2 d禁止進食高蛋白飲食。采用循環酶法測定血清Hcy水平，儀器為日立7180生化分析儀，試劑盒由四川邁克生物科技股份有限公司提供。檢測線性范圍 3.0 ～ 50.0 μmol/L，批內變異系數(CV)≤4.6%，批間 CV≤5.9%。

2.一般資料及傳統危險因素 詳細詢問病史、體格檢查，生化檢查包括空腹血糖(Glu)、血清總膽固醇(TG)、甘油三酯(TG)、脂蛋白(a)[Lp(a)]、尿酸(UA)。

3.判定標準 Hcy參考范圍為3～20 μmol/L。以血清Hcy＞20 μmol/L定義為高Hcy血癥。

三、統計學方法

采用SPSS 10.0軟件對數據進行統計學處理。計量資料以表示。兩均數間的比較用兩獨立樣本資料的t檢驗，腦血管病危險因素與Hcy水平之間的關系用多元線性回歸的方法。P＜0.05表示差異有統計學意義。

結 果

一、腦梗死組與正常對照組各項指標比較

1.一般特征及血清Hcy水平比較 腦梗死組與正常對照組性別及年齡比較差異無統計學意義(P＞0.05)，腦梗死組血清Hcy水平明顯高于對照組(P＜0.05)。腦梗死組的高Hcy血癥發病率為20.5%(60/292)，正常對照組僅為1.2%(1/80)，二者比較差異有統計學意義(P＜0.05)，見表1。

2.腦梗死組與正常對照組臨床檢查數據比較

腦梗死組Lp(a)、UA水平及收縮壓明顯高于正常對照組(P 均 ＜0.05)，而 Glu、TC、TG 水平2組之間差異無統計意義(P＞0.05)，見表2。

表1 腦梗死組與正常對照組的一般資料比較

表2 腦梗死組與正常對照組臨床檢查數據比較

3.2組不同性別之間的Hcy水平比較 腦梗死組男性Hcy水平明顯高于女性(P＜0.05)。正常對照組男、女間Hcy水平差異無統計學意義(P ＞0.05)，見表3。

表3 2組不同性別間Hcy水平比較(，μmol/L)

表3 2組不同性別間Hcy水平比較(，μmol/L)

注:與同組女性比較，*P＜0.05;與正常對照組男性比較，#P ＜0.05

組別 男性 女性腦梗死組 19.84 ±7.87*#12.36 ±5.4 11.07 ±5.6812.38 ±7.42正常對照組

二、腦梗死傳統危險因素與Hcy相關性分析

采用多元線性回歸分析腦梗死的傳統危險因素[年齡、UA、Glu、TC、TG、Lp(a)]與 Hcy的關系。結果表明UA、Lp(a)與Hcy呈正相關[相關系數(r)分別為 0.109、0.104，P 均 ＜ 0.05]，見表4。

表4 傳統危險因素與Hcy水平的相關性分析

討 論

腦梗死的傳統危險因素是高血壓、高TC血癥、冠心病、家族史、吸煙、糖尿病等。但是，很多腦梗死患者并無上述傳統的危險因素，卻發生了腦梗死。本研究也證實了這一點。研究發現，約有1/3的腦梗死患者可能與高Hcy血癥有關[6]。高Hcy血癥作為一種新的獨立的動脈粥樣硬化和腦血管病危險因素日益受到人們關注。高Hcy導致腦梗死的機制可能與以下因素有關:(1)直接損傷、氧化應激機制和炎癥反應，損害血管內皮細胞，從而促進血液中脂質的浸潤，進一步損害血管內皮和破壞血管內皮功能，促進炎癥細胞趨化、浸潤，血小板黏附、聚集，從而導致血栓形成;(2)內皮細胞減少還可導致一氧化氮(NO)分泌減少，抗動脈粥樣硬化作用減弱或消失，對縮血管物質的拮抗作用減弱，從而使管腔狹窄，血流速度減慢，使血栓形成的危險性增高;(3)呈劑量依賴性促進血管平滑肌增殖，促進了動脈粥樣硬化的形成;(4)Hcy可使血小板NO生成減少，從而使血小板反應性增加，黏附聚集功能增強;(5)Hcy在體內自身氧化的同時，產生活性氧基團，這些活性氧基團能加強低密度脂蛋白(LDL)的自身氧化，形成氧化LDL(ox-LDL)，易被巨噬細胞攝取，形成泡沫細胞，促進動脈粥樣硬化形成[7];(6)高Hcy血癥可以激活因子Ⅻ、Ⅴ，降低抗凝血因子Ⅲ、Ⅳ的活性;抑制和干擾內皮細胞對硫酸肝素的合成，明顯減弱其抗凝作用;Hcy通過抑制內皮細胞表面的血栓調節蛋白，抑制蛋白C的活性，從而影響了對Va和Ⅷa因子的滅活[8]。Hcy可增強Lp(a)與纖維蛋白的親和力，從而抑制纖溶酶原與纖維蛋白之間的結合，減弱纖溶作用，促進血栓形成。高Hcy水平可促進動脈平滑肌細胞的增生，加速 LDL的氧化，削弱高密度脂蛋白(HDL)的保護性作用，從而增加泡沫細胞的形成，引起血管壁增厚和粥樣硬化斑塊形成[9]。章成國等[10]研究發現腦梗死組血清 Hcy水平[(15.28 ±4.33)μmol/L]高于對照組[(11.32 ±3.86)μmol/L](P ＜0.01)，提示血清 Hcy升高與腦血栓形成具有相關性。本研究腦梗死組血清Hcy水平為(18.19 ±7.26)μmol/L，明顯高于正常對照組[(11.23 ±5.46)μmol/L](P ＜0.05)，與章成國等[10]的結果相似。以血清 Hcy＞20 μmol/L作為高Hcy血癥的診斷標準，腦梗死組高Hcy血癥發病率為20.5%(60/292)，對照組僅為1.2%(1/80)，二者比較差異有統計學意義(P ＜0.05)。

Lp(a)是一個獨立存在的脂蛋白系統，具有致動脈粥樣硬化和血栓形成的雙重作用，已越來越受到關注[11-12]。Lp(a)可在幾個步驟上削弱纖維蛋白的溶解作用[13]，通過競爭抑制纖溶酶原在細胞受體、纖維蛋白和t-PA的結合，從而減弱纖溶酶原活性及纖溶酶的生成，最終減弱纖維蛋白溶解作用。Lp(a)削弱纖溶系統，打破了凝血和纖溶的動態平衡，從而促進冠狀動脈血管內血栓形成及抑制血栓消融。本研究腦梗死組Lp(a)水平明顯高于正常對照組(P＜0.05)，間接說明了Lp(a)在腦梗死的形成中起一定作用。檢測Lp(a)能為臨床預防和治療腦梗死提供了有利的依據[14]。

雖然目前多數資料支持Hcy與腦血管病的關系，但仍有少數文獻認為高Hcy血癥與腦血管病的發病無關，可能不是腦血管病的一個獨立危險因素，而是伴發因素[15-16]。Hcy也與性別有關。女性的Hcy水平低于男性，這可能與雌激素調節Hcy的代謝有關，也可能是男性肌肉含量較多所致。本研究腦梗死組男性Hcy水平明顯高于正常對照組(P＜0.05)。采用多元線性回歸分析腦梗死傳統危險因素與Hcy之間的關系，發現只有UA和Lp(a)與Hcy關系密切[r值分別為0.040、0.044，P ＜0.05]。UA 是人體嘌吟核苷酸分解代謝產物。中樞神經系統內存在黃嘌吟-黃嘌吟氧化酶等生化反應系統，產生大量UA、超氧陰離子與自由基。UA鹽大量存在于動脈粥樣硬化斑塊中，其結晶形式與 Hcy共同作用，可與Lp(a)結合引起血管的炎癥反應，促進血栓形成使血管內膜受損[17-18]。血UA水平升高可促進 LDL的氧化和脂質的過氧化。隨著氧自由基產生的增加，參與炎癥反應，促進動脈粥樣硬化形成，加速了動脈粥樣硬化的進展[16]。UA、Lp(a)與Hcy的表達在腦梗死患者中是可能相互誘導、相互協調，共同參與腦梗死的發生、發展過程。

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