298例心臟機械瓣膜置換術后華法林抗凝治療的安全性探討

張 奕 ，楊李娜，陳宜鋒(1.福建醫科大學附屬漳州市醫院胸心外科，福建 漳州 363000;.福建醫科大學附屬漳州市醫院藥學部，福建 漳州 363000)

心臟機械瓣膜置換術后需要終身接受抗凝治療，以防止血栓的形成?？诜鼓幨褂梅奖?，以華法林的應用最為廣泛。臨床上常以凝血酶原時間(PT)及國際標準化比值(INR)作為其抗凝監測的指標。若抗凝治療不當可致并發癥，其中出血和血栓的發生率最高，嚴重可威脅患者生命［1］?？鼓委熓苓z傳基因、聯合用藥、飲食變化和地域、種族等因素的影響［2］。目前，理想的抗凝強度在國內外一直沒有達成共識［3］。本研究主要針對福建醫科大學附屬漳州市醫院(以下簡稱“我院”)298 例心臟機械瓣膜置換術后采用華法林口服抗凝治療的患者，觀察不良反應發生情況，以探討心臟機械瓣膜置換術后抗凝治療的安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

資料來源于2007 年10 月—2012 年10 月在我院行心臟機械瓣膜置換術后治愈出院且隨訪依從性較好的患者298 例，其中男性163 例，女性135 例;年齡22～75 歲;術后口服華法林抗凝治療，隨訪3～24 個月。其中主動脈瓣置換術(AVR)43 例，二尖瓣置換術(MVR)167 例，主動脈瓣+二尖瓣置換術(DVR)88 例。

1.2 治療方法

患者均在淺低溫體外循環下行心臟機械瓣膜置換術，術后48～72 h 引流液量明顯減少，口服華法林，首劑量為2.5 mg，不聯合使用其他抗血小板藥和抗凝藥。住院期間根據每日化驗凝血酶原時間/國際標準化比值(PT/INR 值)調整華法林治療劑量。

1.3 INR 監測方法

服藥2 d 后晨起抽取靜脈血檢測INR 值，根據抗凝標準調整華法林劑量?；颊逫NR 值調節穩定后予以出院，同時進行門診INR 值監測和華法林調節方法等抗凝注意事項的宣教指導。出院后第1 個月每2 周檢測1 次，第2 個月每月檢測1 次，然后每2 個月檢測1 次，如果INR 值檢測一直穩定，此后可3 個月或半年復查1 次。如出現其他情況，根據病情隨時調整用藥。美國胸科醫師協會(ACCP)2008 年推薦心臟瓣膜置換術后華法林抗凝治療的PT/INR 值允許范圍是機械瓣膜控制在2.00～3.50;我國心臟瓣膜置換術后抗凝治療的PT/INR 值允許范圍為1.80～2.50;MVR 患者PT/INR 值一般控制在2.00～2.50，AVR 患者PT/INR 值一般控制在1.80～2.00，三尖瓣置換術要求更高，PT/INR 值為3.0 左右。

2 結果

全組術后出現皮膚紫癜1 例，死亡2 例;隨訪期間皮膚紫癜1 例，妊娠早期流產1 例，月經期月經量過多導致貧血4 例，拔牙后出血2 例，鼻出血1 例，消化道出血4 例，牙齦出血3 例，結膜出血2 例，血尿2 例，腦梗死1 例，不良反應發生率為8.05%(24/298)，見表1。

表1 心臟機械瓣膜置換術后華法林抗凝治療的不良反應發生情況Tab 1 Incidence of adverse drug reactions of anticoagulation therapy in patients after undergoing mechanical heart valve replacement surgery

3 討論

本組1 例隨訪期間的患者出現皮膚紫癜，出血程度較輕，患者主訴因急性支氣管炎服用左氧氟沙星，INR 值升至4.31，左氧氟沙星與華法林存在藥動學相互作用，停用抗菌藥物，減少華法林劑量后癥狀逐漸緩解，未予特殊處理。本組1 例患者1 年內出現2 次消化道出血，經及時果斷對癥止血處理，并給予新鮮冰凍血漿500 ml 后，癥狀緩解，INR 明顯降低，避免了不良事件的發生;患者本身并無消化道疾病，且無飲食、聯合用藥等因素，出血時INR 值為2.95～3.57，其發病機制不明。本組有1 例妊娠早期患者未調整華法林抗凝劑量，導致流產。婦女妊娠期間，由于凝血因子的增加，使妊娠期婦女處于高凝狀態，尤其是妊娠晚期更明顯。因此，心臟瓣膜置換術后妊娠期華法林抗凝劑量調整以選擇最小而有足夠有效的劑量為原則，并嚴密監測凝血功能。一些文獻主張妊娠早期及妊娠36 周后應停用華法林，予普通肝素或低分子肝素抗凝治療［4］。王夫川等［5］報道，妊娠期不規范的華法林抗凝治療，使妊娠并發癥發生率及不良妊娠結局發生增加。婦女月經期間用藥量應減半，月經期過后恢復原來劑量，本組4 例貧血患者均為月經期間華法林未減量所致。本組2 例拔牙后出血的患者均在心臟機械瓣膜置換術后2～4 個月行拔牙術，此時口服華法林的劑量尚不恒定，PT/INR 值不穩定，拔牙后易出血。建議如口腔疾病相對全身而非主要問題，可先采取保守治療方法，維持至瓣膜置換術后治療1 年再拔牙，可減少拔牙出血的風險。對拔牙后出血，在不中止抗凝治療前提下，局部采用含凝血酶碘仿紗條填塞止血［6］;對頑固性拔牙后出血，華法林劑量減半或停止抗凝治療1 d，24 h 后重新抗凝。對于INR 值升高且已發生出血者，暫停華法林1 d 或數日，同時采取積極的措施迅速降低INR，包括注射維生素K1、嚴重者輸注新鮮冰凍血漿、凝血酶原復合物。出血癥狀控制后，減少華法林劑量1/2～1/4 后繼續用藥，并按初始服藥階段方案監測INR 值。

心臟機械瓣膜置換術后患者須終身口服抗凝藥治療，國內一般口服華法林。華法林的抗凝作用易受基因多態性、聯合用藥、飲食變化、年齡、病理生理狀態、地域和種族等因素的影響。華法林治療窗窄，抗凝療效存在個體差異，用藥劑量不易掌握。華法林抗凝不足引起的栓塞及抗凝過量所致的出血占心臟瓣膜術后遠期并發癥的75%［7］。

華法林治療的安全性和有效性主要依賴于INR 值是否保持在正常的治療范圍內。華法林的初始劑量建議為1 日3～4 mg，＞75 歲的老年人、出血的高?；颊?、體質量低于50 kg者、肝功能不全者、糖尿病患者，初始劑量可為2 mg/d，目標INR 值依病情而定，理想的應維持在2～3。用藥前常規測定INR，用藥后3 d 再測定INR，若INR 在1.5 以下，則增加劑量0.5 mg/d;若INR 在1.5 以上，則暫不增加劑量;第7 d INR 與基礎水平比較變化不大，增加劑量1 mg/d。根據INR 值確定下次服用的華法林劑量，第1 周檢測INR 3 次，以后2～4 周檢測1 次，INR 達目標值并且穩定后每4 周檢測1 次。華法林劑量的大小直接影響INR 值的高低。INR 值與華法林最常見不良反應出血的發生具有相關性，當INR 值從2.0～2.9 升至3.0～4.4 時，出血危險性增加1 倍;INR 值在4.5～6.9 時，出血危險性增加4 倍;INR 超過7.0 時，出血危險性增加5 倍，且較高的INR 與死亡有關［8］。

目前，華法林的基因組學成為了國內外學者研究的熱點，藥物代謝酶的基因即CYP2C9 和維生素K 環氧化物還原酶(VKOR)復合體亞單位1(VKORC1)基因的多態性是影響華法林用量個體差異最主要的兩個遺傳因素［9］。2007 年8 月美國食品藥品管理局(FDA)更新華法林藥品說明書，規定在開始華法林抗凝治療的患者中，有必要檢測VKORC1 基因和CYP2C9 基因。研究顯示，將VKORC1 和CYP2C9 基因型作為重要的因變量加入個體給藥模型中，可解釋約40%～60%的個體差異［10］。因此，有條件的醫院可以開展基因檢測并建立符合本地區人群的給藥劑量模型，提高抗凝初期INR 達標率，縮短INR 首次達標時間以減少并發癥的出現。

影響華法林抗凝效果的藥物包括:(1)使INR 升高的藥物，如胺碘酮、羥甲戊二酰輔酶A 還原酶抑制劑(他汀類藥)、抗菌藥物(如羅紅霉素、頭孢唑林、頭孢哌酮、左氧氟沙星、莫西沙星、氯霉素等)、非甾體抗炎藥(大劑量的阿司匹林、吲哚美辛、對乙酰氨基酚、雙氯芬酸鈉等);(2)使INR 降低的藥物，如苯妥英鈉、卡馬西平、巴比妥類、螺內酯、利福平、雌激素、糖皮質激素等;(3)影響血小板功能的藥物:小劑量抗栓治療的阿司匹林、氯丙嗪、苯海拉明等;(4)一些具有活血化瘀作用的中藥，如當歸、丹參、沒藥、桃仁、益母草、紅花、川芎、水蛭等，均能增強華法林鈉的抗凝作用。在與上述藥物同服時，更應囑咐患者注意監測INR 值，監測自身情況，如有異常，應及時向?？漆t師或臨床藥師咨詢。

飲食中維生素K 的攝入也會影響華法林的抗凝療效，如菠菜、生菜、甘藍、花菜、動物肝臟、蛋黃、魚肝油、胡蘿卜、綠茶、大蒜、生姜等;應告知患者及家屬在服用華法林期間，患者每日飲食中維生素K 的含量要恒定，不宜長期單一食用以上食物，以免影響抗凝療效。長期過量飲酒導致肝損害，使華法林INR 升高［11］;至于吸煙對華法林抗凝療效的影響可因人而異?？傊?，服藥期間應禁酒禁煙。

華法林抗凝治療期間應維持血藥濃度動態平衡，必須保證每日相對固定的服藥時間，我科把服用華法林的時間定為夜間20 點，所有藥物服完30 min 后，不再服用任何食物;并告知患者不可隨意改變藥物的劑量，更不可自行停藥，若忘記服藥后可在當日補上或在第2 日繼續正常用藥，不可1 次服雙倍劑量的藥物。

醫師和臨床藥師加強用藥監護，讓患者樹立長期用藥的意識，提高患者服藥及INR 監測的依從性，使華法林的抗凝治療更加個體化。并指導患者及家屬學會自我保護和預防出血的方法，如:常修剪指甲防止抓傷，用軟毛牙刷刷牙，注意觀察皮膚淤斑、紫癜、鼻腔及牙齦出血、血尿、黑便、頭痛、肢體活動障礙等征兆，以便第一時間停用抗凝藥，并及時到醫院就診。只有醫師和臨床藥師、患者及家屬共同配合努力，才能有效地避免抗凝治療中不良反應的發生。

華法林抗凝治療比較成功的管理模式是抗凝門診。1968年第一個抗凝門診在美國誕生［12］，它是一個由醫師、助理醫師、護士和藥師組成的多學科康復小組?？鼓T診是對需要長期服用華法林抗凝治療的患者實施全程化用藥監控，根據血液檢測的結果調整用藥劑量，對服藥過程中出現的藥品不良反應及時采取應對措施。Chiquette 等［13］研究表明，抗凝門診管理的患者比常規醫學模式管理的患者INR 達標率更高，而每年小出血風險降低35%，大出血風險降低77%，致命出血風險降低59%;并且顯著降低了與華法林相關的住院率和去急診的次數。如今抗凝門診已經非常成功地推廣到英國、加拿大、澳大利亞等發達國家和中國香港地區，而目前國內抗凝門診治療服務剛剛起步，建立抗凝門診服務的醫療機構數量很少，僅北京天壇醫院、南京鼓樓醫院等幾家醫院而已。建議國內更多有條件的醫院也建立抗凝門診，加強對抗凝患者長期的管理，提高患者的依從性和治療的有效性、安全性，也可有效地降低抗凝成本。

綜上所述，本組入選的患者多來自閩南沿海地區，經過追蹤、隨訪，筆者認為本地區心臟瓣膜置換術患者的華法林抗凝標準INR 值控制在1.8～2.5 之間相對比較安全，不僅可以有效地預防血栓形成及栓塞，而且可以明顯降低術后抗凝出血不良反應的發生率。為更好地避免不良事件的發生，更多的醫療機構可以嘗試建立抗凝門診，以便更好地進行抗凝監護和提供抗凝服務。

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