復旦大學附屬婦產科醫院609 份藥品說明書中有關妊娠期及哺乳期婦女用藥標注調查

王萌萌，龐艷玉，王先利，曾 濤，楊振宇（復旦大學附屬婦產科醫院，上海 200011）

藥品說明書是藥品生產企業依照國家有關法律、法規撰寫要求印制并提供的，包含藥學和醫學等載明藥品安全性和有效性等重要科學數據、結論和信息，用以指導臨床安全、合理用藥的重要技術性資料［1］。妊娠期及哺乳期婦女因其特殊的生理特點決定了用藥的特殊性，但目前我國對藥品說明書中涉及此類人群用藥的內容尚缺乏統一、具體的規范，相關研究及文獻資料也較少。復旦大學附屬婦產科醫院（簡稱“我院”）作為一家婦產科?？漆t院，就診患者中妊娠期及哺乳期婦女占相當大的比例，且擁有較多婦產科?？扑幤?，因此有關此類人群用藥安全性問題的研究值得特別關注。本文即對我院常用藥品說明書中有關妊娠期及哺乳期婦女用藥的標注情況進行調查分析，以期促進藥品說明書的規范化管理，為臨床安全用藥提供參考依據。

1 資料與方法

收集我院門診中西藥房、住院藥房503種藥品共計609份說明書（存在同種藥品不同規格或不同廠家），采用逐張查閱的方法，以《化學藥品非處方藥說明書規范細則》《化學藥品和治療用生物制品說明書規范細則》《中成藥非處方藥說明書規范細則》《中藥、天然藥物處方藥說明書撰寫指導原則》為標準，參考《藥品說明書和標簽管理規定》，對有關妊娠期及哺乳期婦女用藥標注情況進行統計分析。

2 結果

609 份藥品說明書來自510 種處方藥和99 種非處方藥。其中，94.90%的處方藥說明書標注有關妊娠期及哺乳期婦女用藥相關內容，而非處方藥的標注率僅為70.71%。

按照藥品類型，可將609 份藥品說明書分為化學藥品、生物制品和中成藥說明書3 類，由于前兩者采用細則標準一致，因而合并統計。按照藥品批準文號進一步又可分為國產藥和進口藥。609 份藥品說明書有關妊娠期及哺乳期婦女用藥標注情況統計見表1（其中“無效信息”包括“尚不明確”“未進行該項試驗且無可靠參考文獻”及其他類似表述內容）。

表1 609份藥品說明書有關妊娠期及哺乳期婦女用藥標注情況統計Tab 1 Labeling on drug use for pregnant and lactating women in 609 drug package inserts

為了便于分類和敘述，參照荀紹銀等［2］的方法，將609 份藥品說明書按照“無用藥指導意見”和“有用藥指導意見”分為2類，具體統計結果見表2（其中“無相關內容”包括未標注此項及只提供用藥影響而未給出指導意見等情況）。

表2 609份藥品說明書用藥指導意見情況統計Tab 2 Instructions on drug use in 609 drug package inserts

3 討論

3.1 相關法規標準不統一

原國家食品藥品監督管理局（SFDA）頒布的《化學藥品和治療用生物制品說明書規范細則》《中藥、天然藥物處方藥說明書撰寫指導原則》，均明確要求藥品說明書格式應包括【孕婦及哺乳期婦女用藥】項，用以“著重說明該藥品對妊娠、分娩及哺乳期母嬰的影響，并寫明可否應用本品及用藥注意事項”；但后者亦指出“如未進行該項相關研究，可不列此項。如有該人群用藥需注意的內容，應在【注意事項】項下予以說明”。而另一方面，同樣由原SFDA頒布的《化學藥品非處方藥說明書規范細則》《中成藥非處方藥說明書規范細則》規定，【注意事項】中應包括孕婦、哺乳期婦女等特殊人群用藥情況，并未要求【孕婦及哺乳期婦女用藥】項單獨列出。

國家立法標準不一致、監督管理部門審核及藥品生產企業執行不嚴可能是導致有關標注項目混亂的原因。如，同樣是“孕婦禁用”，米非司酮片說明書標注在【孕婦及哺乳期婦女用藥】中，血府逐瘀膠囊說明書標注在【注意事項】中，而平消片說明書標注在【禁忌】中。這樣既不利于醫藥工作者及患者查詢，也容易造成信息遺漏。建議修改相關規范細則并加強執行情況檢查，確保關于特殊人群用藥問題的合格內容處于合理位置。

3.2 非處方藥相關標注欠佳

由本文調查結果可知，609份藥品說明書中處方藥說明書有關妊娠期及哺乳期婦女用藥標注情況較為理想，達94.90%，特別是化學藥類處方藥按照國家規定在【孕婦及哺乳期用藥】項中標注相關內容的比例達100%；相反，非處方藥說明書中有關妊娠期及哺乳期婦女用藥信息缺失嚴重，標注率僅為70.71%。雖然非處方藥具有安全性好、療效確切等優點，但這只是相對處方藥而言。如，維C銀翹片作為治療流行性感冒的非處方藥臨床使用廣泛，然而通過國家藥品不良反應監測中心病例報告數據庫分析顯示，其存在累及中樞及外周神經系統、消化系統、皮膚及附屬器等不良反應，因此被國家不良反應監測中心通報警示?；颊咴谑褂梅翘幏剿帟r通常以藥品說明書為指導，能否正確使用此類藥品主要取決于說明書內容描述的全面性與準確度，以及患者對其正確理解程度。有關妊娠期及哺乳期婦女用藥標注缺失不利于此類特殊人群合理選擇和使用藥品，直接或間接促成了藥害事件的發生。

3.3 國產藥品說明書有待完善

與進口藥說明書相比，國產藥（包括化學藥、生物制品和中成藥）說明書能夠清晰標注有關妊娠期及哺乳期婦女用藥內容的比例較低，標注“尚不明確”或“未進行該項試驗且無可靠參考文獻”等無效信息的說明書占相當大部分，說明書撰寫完整性和嚴謹性有待加強。

國產藥說明書相關標注情況欠佳可能與多方面原因有關：首先，我國藥品生產企業對此類特殊人群用藥評價重視程度不足，藥物研究不夠深入；其次，某些藥品生產企業為了規避風險或增加銷量，刻意選擇模糊表述、混淆視聽；再次，受我國國情所限，藥品說明書審核工作存在一定困難和漏洞［3］。

3.4 中成藥信息缺失嚴重

中成藥因其獨特的優勢和顯著的療效在妊娠期及哺乳期婦女中的應用非常廣泛。有研究表明，對于妊娠期婦女，中藥及中成藥用藥例次甚至高于葉酸及微量元素和維生素類藥［4］。受傳統觀念影響，人們常常認為中藥毒副作用少于西藥，然而近年由中藥或中成藥引發的藥源性傷害及不良反應屢見不鮮，因此應客觀評價其安全性，慎重選用藥物。本文統計的117 份中成藥說明書中，有31.62%未標注有關妊娠期婦女用藥內容，而哺乳期婦女用藥內容缺失率高達93.16%，已標注的說明書大多表述也過于簡單籠統，難以為臨床合理用藥提供可靠支持。

3.5 哺乳期婦女用藥安全性被忽略

哺乳期婦女在母乳喂養期間首先會考慮藥物對新生兒的影響。但本文所調查的609 份藥品說明書中提供哺乳期婦女用藥指導意見的僅占50.74%，遠低于妊娠期婦女相關標注率，暴露出藥品生產、監管部門不重視此類人群用藥安全性問題的現狀。

3.6 指導意見表述混亂

由于國家法律法規只對說明書標注項目和涵蓋內容作出要求，并未對具體表述內容統一標準，因此出現用詞混亂、信息不詳、條理不清等問題。

3.6.1 說明書【禁忌】項中出現“忌用”“慎用”“遵醫囑”等。如桂枝茯苓膠囊的【禁忌】項中標注為“孕婦忌服，或遵醫囑”；復方沙棘籽油栓【禁忌】項中標注為“孕婦慎用”。已知“禁用”指必須嚴格禁止使用，“忌用”指避免使用或最好不用，“慎用”指在一定條件下可謹慎使用但必須觀察病情變化及用藥后反應，三者語氣程度及表意明顯不同［5］。我國藥品說明書各項相關細則均規定【禁忌】項中“應列出該藥品不能應用的各種情況，如禁止應用該藥品的人群或疾病等情況”，因此筆者認為將“禁用”或“禁服”之外的其他用藥指導建議放在此項中不妥當。

3.6.2 同一藥物不同廠家表述不一。如鹽酸二甲雙胍片，上海信誼藥廠有限公司所提供的說明書中表述為“妊娠及哺乳期婦女禁用”；中美上海施貴寶制藥有限公司則表述為“不推薦孕婦使用本品。哺乳期婦女應慎用本品，必須使用本品時，應停止哺乳”。再如氨甲環酸片，上海信誼萬象藥業股份有限公司說明書標注為“未進行該項試驗且無可靠參考文獻”；第一三共制藥有限公司雖提出尚無本品用于孕婦及哺乳期婦女的臨床試驗數據，但根據已有資料給出用藥指導為“孕婦慎用本品。在確實需要時，哺乳期婦女孕婦應遵醫囑使用本品”。

3.6.3 所含成分級別與標注不符。如止痛化癥膠囊含妊娠禁用成分三棱、莪術、土鱉蟲、蜈蚣、全蝎，但說明書中標注為“孕婦忌用”；皮膚康洗液含慎用成分大黃，說明書未標注。

3.6.4 表述內容與妊娠用藥安全性分級不符。妊娠用藥安全性分級指的是美國食品與藥物監督管理局（FDA）根據藥物對動物和人類所具有致畸危險的不同程度，將妊娠期用藥分為A、B、C、D、X 5級。此分級標準簡單明了，表意嚴謹科學，因而得到全世界廣泛認可。但調查顯示，某些藥品說明書中關于妊娠期婦女用藥安全性的表述卻與已知分級有較大出入。如，根據《中國醫師藥師臨床用藥指南》［6］、《新編藥物學》（17版）［7］等專業書籍可知，甲硝唑妊娠用藥安全性分級為B級，即可在有明確指征時慎用，但甲硝唑片和甲硝唑氯化鈉注射液說明書中均標注為“孕婦及哺乳期婦女禁用”；拉貝洛爾安全性分級為C級（如在妊娠中、晚期給藥為D級），即只有在權衡對孕婦的益處大于對胎兒的危害后方可使用，但其口服及注射制劑說明書中均標注為“本品可安全有效地用于妊娠高血壓，不影響胎兒生長發育”；注射用絨促性素安全性分級為X級，即禁用于妊娠或將妊娠的婦女，但其說明書中卻標注為“應慎用”。由于表述內容與妊娠用藥安全性分級不符產生的矛盾給醫務工作者造成很大困惑，也為臨床用藥帶來安全隱患。

3.7 說明書更新不及時

有些藥品上市前研究受病例少、研究時間短、試驗對象年齡范圍窄、用藥條件控制嚴格等因素限制，藥物適用范圍、不良反應等信息存在時滯現象，這也決定了說明書的修改必須是動態的、不斷完善的［8］。很多臨床上已被廣泛使用并經循證醫學證明效果顯著的藥品用途，因說明書更改不及時，讓醫師在超說明書用藥過程中承擔法律風險，其中包括妊娠期及哺乳期婦女使用適應證以外藥品和孕婦禁用藥品的情況［9］。如，妊娠期婦女?；技毦躁幍姥?，雖然國內說明書提示孕婦禁用甲硝唑，但大量臨床資料證實使用甲硝唑療效顯著且并未增加胎兒早產率和畸形率，因此在別無選擇的情況下臨床醫師常常冒著法律風險使用［10］。藥品生產企業為規避風險直接從嚴標注特殊人群用藥安全性，且不能及時更新后續研究結果將導致此類患者用藥范圍越來越窄，臨床醫師治療過程中無所適從，最終不利于患者康復和醫學發展。

4 結語

為改善藥品說明書有關妊娠期及哺乳期婦女用藥標注現狀，建議藥品監督管理部門根據臨床實際應用進一步統一藥品說明書標準規范和表述內容，加大說明書審批及監管力度，制訂相應政策鼓勵并強制藥品生產企業通過基礎科學研究完善說明書，建立說明書更新數據庫，定期組織專家對上市藥品再評價，使說明書內容得到及時修改和補充；藥品生產企業應強化責任感和法制觀念，提高對特殊人群用藥評價的重視程度，加強產品上市后的跟蹤監測，及時更新并補充說明書相關項目，促進妊娠期及哺乳期婦女用藥的安全化及合理化；作為臨床一線工作者，醫師及藥師在日常醫療活動中更應重視藥品說明書的作用和意義，充分理解并依據說明書用藥的同時做好分析評價工作，注重循證醫學證據，通過不斷收集資料完善藥品說明書相關內容，從而達到安全、有效、科學、合理指導用藥的目的。

［1］ 常云成，葉樺.我國現行的藥品說明書管理法規剖析［J］.中國藥事，2010，24（3）：225-229.

［2］ 荀紹銀，王志睿.對363 份藥品說明書孕婦和哺乳期婦女用藥項的調查分析［J］.西北藥學雜志，2011，26（2）：143-144.

［3］ 李曉平，張長平.中成藥說明書妊娠禁忌調查分析［J］.中國藥房，2013，24（3）：285-288.

［4］ 易潔梅，岑寧.某院妊娠期婦女用藥情況與安全性調查［J］.中國藥房，2009，20（29）：2314-2317.

［5］ 黎剛，嚴鵬科，方錦霞，等.183份中成藥說明書中孕婦及哺乳期婦女用藥信息調查分析［J］.廣東藥學院學報，2013，29（4）：421.

［6］ 衛生部合理用藥專家委員會.中國醫師藥師臨床用藥指南［M］.重慶：重慶出版社，2009：215.

［7］ 陳新謙，金有豫，湯光.新編藥物學［M］.17版.北京：人民衛生出版社，2011：967.

［8］ 李心蕾，馮欣.490份藥品說明書孕期安全用藥信息調查分析［J］.中國藥學雜志，2013，48（21）：1886-1888.

［9］ 胡偌碧，徐春敏，趙志剛.超藥品說明書用藥及其國際經驗與思考［J］.藥品評價，2012，9（2）：6-10.

［10］ Sungkar A，Purwosunu Y，Aziz MF，et al. Influence of early self-diagnosis and treatment of bacterial vaginosis on preterm birth rate［J］.Int J Gynaecol Obstet，2012，117（3）：264-267.