臨床分期對根治性放療食管癌患者預后的影響

蘇景偉 劉志坤 賈 培 祝淑釵 沈文斌 李 娟

食管癌是一種常見的惡性腫瘤，治療前分期是食管癌患者的重要預后因素［1-2］。目前公認的食管癌分期最新標準為國際抗癌聯盟與美國癌癥研究聯合會聯合制定的2009年第7版TNM分期標準［3］。但該分期標準只適用于單純手術治療食管癌的預后分析［4］，不適用于非手術治療食管癌患者，因此早在2004年祝淑釵等［5］即提出非手術治療食管癌臨床分期草案，經全國各地試用后于2009年石家莊第五屆全國食管癌放療研討會上討論并通過了中國非手術治療食管癌臨床分期修改方案［6］。多位學者［7-8］建議將GTV-T體積納入非手術治療食管癌臨床分期標準。因此本研究對219例食管癌患者采用2004年版及2009年版臨床分期標準分別進行分期，并分析GTV-T體積對臨床分期及患者預后的影響，比較不同分期標準對食管癌放療預后的指導價值。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

分析219例自2005年1月至2010年12月在河北醫科大學第四醫院放療科行根治性三維適形放療（3-dimension conformal radiation therapy，3D-CRT）或調 強 放 療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）并經病理證實為食管癌患者的臨床資料。全組患者男性144例、女性75例，年齡40～89歲，中位年齡67歲。腫瘤部位位于頸段11例、胸上段67例、胸中段92例、胸下段49例。病理類型為鱗狀細胞癌206例、腺癌1例、其他類型12例?；颊叻暖熐靶惺彻茕^餐造影檢查，于CT模擬機下定位，治療計劃系統下勾畫靶區并計算GTV-T，放療結束后1個月內復查食管鋇餐造影及胸部、上腹部CT。所有入組患者療前無腹腔淋巴結及遠處轉移。

1.2 方法

1.2.1 分期標準 將219例非手術治療食管癌患者分別按2004年版及2009年版食管癌臨床分期標準進行分期。其中2004年版N分期標準：N0為無淋巴結轉移；N1為縱隔區域淋巴結轉移，胸下段癌胃左淋巴結腫大，頸段癌鎖骨上淋巴結腫大；N2為胸下段食管癌鎖骨上淋巴結轉移，胸上、中段癌胃左區淋巴結轉移或任何段病變腹主動脈旁淋巴結轉移。

2009年版N分期標準：N0為無淋巴結腫大；N1為胸內淋巴結腫大，胸下段癌胃左淋巴結腫大，頸段癌鎖骨上淋巴結腫大；N2為胸中、下段癌鎖骨上淋巴腫大，任何段食管癌腹主動脈旁淋巴結腫大。

1.2.2 治療方法 1）放射治療：所有患者均采用3D-CRT/IMRT進行局部放療，于治療計劃系統勾畫靶區并計算GTV-T體積。食管病變局部和轉移淋巴結處方劑量56～70 Gy，中位處方劑量64 Gy；選擇性淋巴引流區照射組處方劑量為46～56 Gy，中位處方劑量50 Gy，1.7～2.15 Gy/次，5次/周。2）化療：219例患者中84例接受化療，均采用以鉑類藥物為基礎的化療方案，化療周期數為1～6個周期，中位周期數為4個周期。

1.3 統計學分析

采用統計學軟件SPSS 13.0進行統計分析。生存率采用Kaplan-Meier統計，計數資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 隨訪及死亡原因

隨訪截至2012年12月31日，隨訪率為96.3%。至隨訪截止日，全組共死亡155例（70.8%），死于局部復發或未控85例（54.8%），其中死于區域淋巴結復發1例、食管岀血10例、食管瘺12例；死于遠處轉移30例（19.4%）；死于局部復發伴遠處轉移4例（2.6%）；死于其他原因36例（23.2%），其中死于全身衰竭11例、肺炎7例、放射性肺炎1例、心臟病7例、腦出血2例、死因不詳8例。

2.2 不同臨床分期標準患者分期情況比較

全組219例食管癌患者分別按照2004年版及2009年版臨床分期標準進行分期，共有117例（53.4%）患者T分期發生變化，其中115例患者2009年版T分期較2004年版錯后，只有2例由T3a期提前為T2期。兩個分期標準的N分期一致，均為N0期129例、N1期55例、N2期35例。

綜合TNM分期，共有125例（57.1%）患者的臨床分期發生變化，其中107例（85.6%）患者2009年版分期較2004年版分期提前，44例患者由Ⅱ期提前為Ⅰ期，26例患者由Ⅲ期提前為Ⅱ期、1例提前為Ⅰ期，36例患者由Ⅳ期提前為Ⅲ期（表1）。

2.3 生存率

全組患者1、3、5年生存率分別為70.8%、35.6%、20.7%，中位生存期23個月。按照兩種不同的臨床分期標準進行T分期，TNM分期患者1、3、5年生存率見表2，兩種臨床分期標準均能反映食管癌放療預后，各分期之間均有顯著性差異。2009年版分期標準生存曲線分離度好于2004年版分期，但是T3與T4期生存曲線稍有交叉，而Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期之間生存曲線分離度最好，具有顯著性差異（χ2＝29.497，P＜0.001）。生存率曲線分別見圖1。

2.4 GTV-T與預后的關系

所有219例患者均于治療計劃系統中勾畫食管病變靶區并計算GTV-T，全組GTV-T大小為4.69～236.82 cm3，平均值 50.91 cm3，中位數 40.66 cm3。將所有患者分為GTV-T≤60 cm3和＞60 cm3兩組，進行生存情況分析，差異具有統計學意義（χ2=8.92，P=0.003）。

因按照2009年版分期標準進行臨床分期，T1期只有3例，遂將T1與T2期患者合并后進行分析。T1+2、T3、T4期患者GTV-T的中位數分別為20.72、36.94、60.91 cm3，臨床T分期與GTV-T大小呈正相關（r=0.615，P＜0.001）。參考上述中位數值，分別將74例T1+2期、33例T3期、112例T4期患者分組后進行分層分析，發現T1+2期GTV-T≤20 cm3患者的預后優于＞20 cm3者，但是差異無顯著性（χ2=1.00，P=0.318）；同樣 T3期GTV-T≤40 cm3患者的預后優于＞40 cm3者，差異亦無顯著性（χ2=2.41，P=0.120）；而T4期GTV-T≤60 cm3患者的預后優于＞60c cm3者，差異有顯著性（χ2=5.20，P=0.023）。生存曲線見圖2。

表1 219例非手術治療食管癌患者不同版本臨床分期情況 例Table 1 Clinical staging of different editions in 219 esophageal carcinoma patients with non-operative treatment n

表2 不同版本臨床分期對非手術治療食管癌患者預后的影響Table 2 Effect of clinical staging standard of different editions on prognosis of esophageal carcinoma patients with non-operative treatment

圖1 采用不同分期標準的非手術治療食管癌患者生存率Figure 1 Comparison of survival at different staging standard editions on esophageal carcinoma patients with non-operative treatment

圖2 不同T分期食管癌患者GTV-T體積對生存率的影響（2009版本）Figure 2 Survival curves with different GTV-Ts in T1+2T3and T4assessed using 2009 edition

3 討論

我國是食管癌高發國家［9］，多數患者就診時已屬局部晚期，不適合手術切除，而現階段非手術治療食管癌的臨床分期尚無統一標準。駱華春等［10］認為非手術食管癌臨床分期的T、N分期與術后病理相應分期具有中等程度的一致性，而兩者的TNM分期無一致性。相關研究報道［11-12］放療前食管病變長度及食管病變最大徑是影響食管癌預后的重要因素，食管鋇餐造影顯示食管病變越長預后越差，CT顯示食管病變最大徑越大預后越差。因此分別在2004年［5］及2009年［6］提出了非手術治療食管癌臨床分期標準（草案），均考慮了食管病變長度及最大徑對T分期的影響，較準確地反映了食管癌放療預后。多項研究［7，13-14］對該臨床分期標準進行了臨床驗證，均取得較好的結果。本研究對219例非手術治療食管癌患者分別按2004年版及2009年版標準進行分期，兩種臨床分期標準均能反映食管癌放療預后，但是2004版T3與T4期生存曲線存在交叉，Ⅲ期與Ⅳ期生存曲線存在交叉；2009年版分期標準生存曲線分離度好于2004年版，但是T3與T4期生存曲線稍有交叉，而Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期之間生存曲線分離度最好，與王玉祥等［15］報道一致。進一步說明2009年版臨床分期標準能較為準確地反映食管癌放療預后。

2009年版分期標準中T分期的劃分標準包括病變長度、病變最大層面直徑以及周圍組織器官受侵情況，但是隨著食管病變大體類型不同、以及食管管腔開閉狀態不同，因此食管病變最大層面直徑的確定存在差異。隨著精確放療的開展與深入，運用治療計劃系統勾畫GTV-T，從而使得腫瘤體積的計算更為精確和方便。而食管癌GTV-T的大小結合了病變長度及腫瘤浸潤深度，因此GTV-T大小應該能在一定程度上提示患者預后。許茜等［8］的研究報道指出食管癌病變長度、最大直徑及體積均與食管癌術后病理T分期呈正相關，提示CT掃描顯示的GTV-T大小有可能成為指導食管癌T分期的參考指標。本研究結果顯示，食管癌臨床T分期與GTV-T大小呈正相關。GTV-T體積越大，可能臨床T分期越晚，預后越差。而且在相同臨床T分期，GTV-T體積越大，預后越差，雖然T1+2、T3期患者中此差異無統計學意義，但是在T4期中，此差異具有顯著性。這可能與本研究是回顧性分析，部分患者接受同期放化療以及淋巴引流區預防照射等有關。因此，需要增大樣本量進行前瞻性研究。

綜上所述，2009年版臨床分期標準能較為準確地反映食管癌放療預后，GTV-T大小能在一定程度上預示放療后生存，因此應將GTV-T納入臨床T分期標準，從而制定出更能準確反映預后并與術后病理分期相一致的臨床分期標準。

1 Zhu SC,Song CL,Shen WB,et al.Prognostic factors analysis of patients with esophageal carcinoma after curative resection[J].Chin J Oncol,2012,34(4):281-286［.祝淑釵,宋長亮,沈文斌,等.食管癌根治性切除術后患者預后的影響因素分析[J].中華腫瘤雜志,2012,34(4):281-286.］

2 Wang Y,Shi XH,He SQ,et al.Long-term result and prognostic analysis of accelerated hyperfractionated radiotherapy for esophageal carcinoma[J].Chin J Radiat Oncol,2003,12(1):4-8［.汪 洋,施學輝,何少琴,等.超分割放射治療食管癌的遠期療效和預后分析[J].中華放射腫瘤學雜志,2003,12(1):4-8.］

3 Rice T,Rusch VW,Apperson-Hansen C,et al.Worldwide esophageal cancer collaboration[J].Dis Esophagus,2009,22(1):1-8.

4 Chen LQ.The evaluation of AJCC 7th edition TNM classification in esophageal carcinoma[J].Chin J Oncol,2010,32(3):237-240［.陳龍奇.食管癌國際TNM分期第7版解讀與評價[J].中華腫瘤雜志,2010,32(3):237-240.］

5 Zhu SC,Li R,Li J,et al.Preliminary study of clinical staging of moderately advanced and advanced thoracic esophageal carcinoma treated by non-surgical methods[J].Chin J Radi Oncol,2004,13(3):189-192［.祝淑釵,李 任,李 娟,等.非手術治療胸段食管癌臨床分期與預后關系的初步探討[J].中華放射腫瘤學雜志,2004,13(3):189-192.］

6 Draft of clinical staging standard of patients with esophageal carcinoma received non-surgical treatment[J].Chin J Radiat Oncol,2010,19(3):179-180［.中國非手術治療食管癌臨床分期專家小組[J].非手術治療食管癌的臨床分期標準(草案)[J].中華放射腫瘤學雜志,2010,19(3):179-180.］

7 Wang L,Kong J,Han C,et al.The evaluation of prognosis and investigation of clinical staging for esophageal carcinoma treated with non-surgical methods[J].Chin J Radi Oncol,2012,21(4):330-334.［王 瀾,孔 潔,韓 春,等.非手術治療食管癌臨床分期標準的臨床應用與探討[J].中華放射腫瘤學雜志,2012,21(4):330-334.］

8 Xu Q,Zhu SC,Liu ZK,et al.Exploration of the classification of gross tumor volume and pathological staging of esophageal carcinoma[J].Chin J Oncol,2010,32(6):432-435［.許 茜,祝淑釵,劉志坤,等.食管癌大體腫瘤靶區的體積分級與病理T分期的關系[J].中華腫瘤雜志,2010,32(6):432-435.］

9 Liu JF,Wang QZ,Hou J.Surgical treatment for cancer of the oesophagus and gastric cancer in Hebei,China[J].Br J Surg,2004,91(1):90-98.

10 Luo HC,Lin GS,Cheng HH.Preliminary study of the conformity of non-surgical TNM with pathological TNM in esophageal carcinoma[J].Chin Clin Oncol,2011,16(9):823-825［.駱華春,林貴山,程惠華.非手術治療食管癌的臨床分期與手術病理分期一致性的初步探討[J].臨床腫瘤學雜志,2011,16(9):823-825.］

11 Fu MF,Wen LT,Herng CC,et al.Quality of life as a survival predictor for esophageal squamous cell carcinoma treated with radiotherapy[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2004,58(5):1394-1404.

12 Zhu SC,Li R,Wang YX,et al.Multivariate analysis of 500 cases of advanced esophageal carcinoma treated with radiotherapy[J].Chin J Radiat Oncol,2005,14(4):253-258.［祝淑釵,李 任,王玉祥,等.500例中晚期食管癌單純放療的多因素分析[J].中華放射腫瘤學雜志,2005,14(4):253-258.］

13 Chen JZ,Chen CZ,Li DR,et al.Verification of non-surgical clinical staging for esophageal carcinoma[J].China Cancer,2012,21(5):374-378.［陳建洲,陳創珍,李德銳,等.非手術治療食管癌臨床分期的驗證[J].中國腫瘤,2012,21(5):374-378.］

14 Zhu QS,Shen J,Wang NC,et al.Study of Clinical Staging of Esophageal Cancer Treated by Non-surgical Method[J].Can Res Prev&Treat,2013,40(2):168-171.［朱青山,申靜,王能超,等.非手術治療食管癌的臨床分期研究[J].腫瘤防治研究,2013,40(2):168-171.］

15 Wang YX,Zhu SC,Qiu R,et al.Guidance value of clinical staging to prognosis of esophageal squamous cell carcinoma treated with three-dimensional conformal radiotherapy[J].Chin J Radiat Oncol,2011,20(2):113-117.［王玉祥,祝淑釵,邱嶸,等.臨床分期對食管鱗癌三維適形放療預后的指導價值[J].中華放射腫瘤學雜志,2011,20(2):113-117.］