老年人冠心病經皮冠狀動脈介入治療

韓雅玲，張權宇

（沈陽軍區總醫院心血管內科，沈陽 110016）

在世界范圍內，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病是老年患者（≥75歲）致死、致殘的首要原因[1,2]。目前，在接受經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）的患者中，≥75歲的老年患者人數＞35%，≥85歲的人群＞11%，而這一比例正隨著人口老齡化的加劇逐漸提高[1]。相對于中青年PCI患者而言，老年患者屬冠心?。╟oronary heart disease，CHD）發病率明顯增加的危險人群，合并多項危險因素，病史長，病變復雜，被某些人稱為“介入治療的陷阱”。2012年的美國ACC/AHA指南提出[3]，行PCI治療的老年患者有更高的并發癥和死亡率，但指南同時明確指出：患者的年齡不應該成為影響PCI治療的決定因素。本文主要討論老年PCI患者相關的病因、病理生理學特征，老年PCI患者血運重建策略的基礎研究及臨床研究證據，血運重建的技術及相關藥物研究進展，以及亟待解決的相關問題和展望。

1 老年冠心病患者的PCI風險

高齡相關的PCI并發癥顯著增多。年齡本身即成為鈣化病變的高危預測因子[4,5]。與＜65歲的人群相比，≥65歲群體的多支病變、復雜病變比例明顯增高[6,7]。有文獻報道，老年患者年齡每增長1歲，其冠狀動脈鈣化積分將增長11%[4]，而鈣化病變則可能使手術難度增大，支架擴張不完全等，直接降低PCI手術成功率。老年CHD患者的PCI風險主要由以下多個因素參與。

1.1 血管內皮修復功能退化

有研究顯示，血管內皮損傷后的修復能力可能和年齡相關[8,9]。隨著機體年齡的增長，其內皮祖細胞的自我更新、自我修復能力逐漸減弱，導致血管收縮、舒張功能受限，對一氧化氮的反應性減弱，進而引起血管內皮及肌層的不良重構，最終引發老年患者支架術后的內皮化不良[10]。

1.2 出凝血功能調節退化

出凝血功能失調也是老齡患者PCI風險增高的原因之一[10?12]。老年PCI患者血液中的因子Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ，纖溶，抗纖溶復合物的含量遠高于低齡人群[13]。老年PCI患者的這些變化在導致較高的支架內急性血栓風險的同時，其高齡相關的纖溶亢進也容易引發較高的出血風險[14]。

1.3 藥物代謝功能減退

老年PCI患者在支架術后藥物治療過程中，如何選擇合適的藥物種類、治療強度，需要綜合考慮老年人的肝、腎代謝水平和代謝能力。首先是老年人的脂肪組織含量上升可能導致其對藥物的反應性更敏感，進而放大副作用[15]。老年患者的肝血流減少、肝P450酶的活性下降等因素直接導致藥物代謝的“首過消除效應”減弱，與此同時，腎的清除作用也隨之減弱。上述年齡相關的藥物代謝影響因素會直接導致PCI術后所應用的抗凝藥物、抗血小板藥物清除和代謝效率下降，導致老齡患者的凝血功能障礙。

1.4 血流動力學穩定性下降及應激能力變差

隨著年齡的增長，機體的心血管穩定性逐漸下降。年齡相關的進行性血管鈣鹽沉積、彈力蛋白斷裂、膠原纖維的交聯及數目增多等因素均會導致血管壁硬化，并最終引發收縮壓上升、左心室負荷加重，心臟能量需求增加[16]。而心臟舒張壓的下降則直接導致冠脈灌注不足，再加上冠脈粥樣斑塊引發的心供血不足，最終易引發心臟氧供平衡破壞[17]。cAMP合成減少引發的β腎上腺素受體功能損害，年齡相關的竇房結功能退化等，也參與了心血管系統穩定性減弱。

1.5 多發的基礎性疾病和年齡相關的功能退化導致PCI后長期效果較差

原有腎功能受損本身就與PCI術后的不良事件具有直接相關性[18]，而高齡又是造影劑誘發的急性腎損傷的一個危險因子[19]。Fried等[20]定義了老年人特有的一種年齡相關性疾病，即“老年虛弱癥（frailty）”，表現為機體活動能力減弱，營養狀況不良，對外界不良的刺激因素感知不良，在75～85歲的社區人口中發病率約占10%，在≥85歲的人群中，發病率高達25%，是導致老年人外傷、感染、致殘、住院等眾多不良事件的高危因素。Afilalo等[21]在針對老年CHD患者的系統回顧分析中發現，老年虛弱癥是老年人全因死亡的危險因子（OR：1.6～4.0）。同時，老年虛弱癥也是老年患者PCI圍術期死亡的重要原因[22]。

2 老年人冠心病PCI的適用范圍

2.1 老年冠心病患者是否有必要進行PCI治療

目前多項研究表明，老年CHD患者行PCI術后的臨床不良事件發生率較非老年患者高，遠期預后較差[23?25]。一項早期研究[26]納入了1994～1997年的80～90歲的高齡PCI患者，與<80歲的群體相比，80～90歲的人群4年隨訪臨床不良事件發生率升高2～4倍，其中，死亡率尤其明顯（3.8%vs1.1%）。但進一步的分層分析顯示：無危險因素的高齡人群中，死亡率僅為0.79%，而合并腎功能不全和（或）左心衰竭的高齡患者死亡率高達7.2%。該研究表明，雖然高齡為PCI術后不良事件的危險因素，但是心、腎功能受損等合并癥成為影響高齡CHD患者PCI預后的最關鍵因素。

近年文獻表明，根據醫師經驗對老年CHD患者進行篩查選擇、改進PCI技術設備、改善藥物治療（如應用新抗血小板藥物）等因素，可逐步降低老年PCI患者的臨床不良事件[23]。在蘇格蘭進行的一項研究發現，3 513例老年（≥75歲）擇期PCI患者30d的不良事件未見明顯增多，這說明PCI能夠有效解決老年穩定型CHD患者心臟血供問題，使他們從中獲益[27]。還有研究提示高風險老年CHD患者（＞65歲、心力衰竭、心肌標志物陽性）接受PCI比低風險患者獲益更大[28?30]。上述提示，老年CHD患者是否進行PCI治療，需要綜合考慮患者自身狀態（尤其是心、腎功能）、年齡、心肌缺血程度等因素，充分平衡風險與獲益，最終提出個體化的治療方案。

2.2 老年急性冠脈綜合征患者的介入治療

關于老年人ST段抬高型心肌梗死（ST elevation myocardial infarction，STEMI）的診療，2012年ACC/AHA指南推薦如下：擬行PCI治療的老年患者同非老年患者處理原則相同，要將患者本人及家屬的意見納入考慮范圍，在STEMI的處理中，可優先考慮PCI，其次為溶栓治療[3]。我國2010年急性STEMI診治指南[31]推薦：（1）有選擇的年齡≥75歲的STEMI患者、在36h內發生心源性休克、適于血管重建并可在休克18h內實行；（2）對于既往心功能較好、適于并同意血管重建者可考慮直接PCI（Ⅱa/B）;（3）發病12～24h內具備以下1個或多個條件時可行直接PCI治療，①嚴重心力衰竭、②血流動力學或心電不穩定、③有持續缺血的證據（Ⅱa/C）。根據目前國內外指南，推薦從患者入急診科到實施球囊導管擴張時間應＜90min。

對STEMI患者行直接PCI首次報道于1983年，20多年來發展迅速，目前已成為STEMI再灌注治療的最主要手段之一。與溶栓治療相比，PCI有以下優點：（1）PCI可快速恢復TIMI3級血流，成功率＞90%，遠高于溶栓治療（約50%～60%），對側支循環不佳的老年AMI患者尤其重要；（2）PCI治療時間窗較溶栓治療為寬，治療時間的延遲對溶栓療效影響較大而對PCI療效影響較??；（3）與溶栓治療相比，PCI的出血并發癥發生率低，尤其可明顯降低腦出血發生率；（4）PCI的心臟破裂風險顯著低于溶栓治療患者；（5）老年患者多支冠狀動脈病變比例高，PCI過程中可詳細了解冠狀動脈解剖與病變，有利于以后進行外科或經皮冠狀動脈血運重建；（6）對于臨床或實驗室表現不典型或需要鑒別診斷的患者，PCI前的冠狀動脈造影可明確診斷，避免不適當地應用溶栓劑。

GUSTO研究首次發現PCI優于溶栓治療，并且認為選擇PCI較溶栓治療使老年人群獲益更大[32]。de Boer等[33]的研究將≥75歲的老年急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者隨機分為介入治療和溶栓治療組，結果顯示溶栓治療30d的死亡、心肌梗死、卒中聯合終點RR值為4.3（95% CI 1.2～20）。2011年公布的TRIANA研究為老年STEMI患者接受PCI治療提供了新證據[34]。研究入選≥75歲（平均年齡81歲）的STEMI患者，發病6h內隨機行PCI或溶栓治療，其主要終點是30d內全因死亡、再發心肌梗死和卒中。結果顯示，老年STEMI患者行PCI治療較溶栓治療獲益更大，PCI治療可明顯降低30d內全因死亡、再發心肌梗死和卒中的發生率。

關于老年人非ST段抬高型心肌梗死（non-STEMI）的治療，因老年CHD患者在non-STEMI早期較為危險（通常病情進展較快），應該盡早開通血管[35,36]。TACTICS-TIMI18研究結果提示，≥75歲的non-STEMI患者早期開通血管可使患者受益，6個月死亡和心肌梗死復合終點均明顯下降（OR＝0.44）。在CRUSADE研究中，入院48h內行PCI治療的老年患者風險較低（OR＝0.79）[1]。提示老年non-STEMI的ACS患者應早期進行PCI治療。

2.3 老年冠心病患者的擇期PCI治療

老年患者心絞痛的擇期PCI治療，需要醫師根據經驗和患者的心臟損傷、缺血程度而定，缺血負荷重的老年患者選擇PCI治療后的獲益較大。COURAGE研究[37]顯示，對正在接受藥物保守治療的穩定型CHD患者進行PCI治療，并未改善其遠期生存率、非致死性心肌梗死發生率、ACS發病率等指標。在≥65歲人群的亞組分析中，針對老年CHD人群進行PCI治療未見明顯臨床獲益（OR＝1.10）。但應用心臟灌注掃描顯示，PCI治療可以顯著減少心肌組織缺血（藥物治療vsPCI，33%vs19%；P＜0.05），說明PCI治療仍有其潛在的優勢[38]，而且在重癥心絞痛患者中，給予PCI治療可明顯改善心絞痛癥狀和生活質量。APPROACH研究發現PCI治療可以顯著改善老年患者的生活質量，證實了老年心絞痛患者接受PCI治療的可行性和必要性[39]。

因為老年CHD患者年齡越大、預期壽命越短，因此在老年心絞痛患者的PCI治療決策中，應該更加關注改善老年患者健康狀況和生活質量是否提高[40]。

3 老年冠心病患者的支架類型及藥物選擇

3.1 如何選擇藥物洗脫支架和金屬裸支架

在心血管介入領域，藥物洗脫支架（drug eluting stent，DES）和金屬裸支架（bare metal stent，BMS）的選擇是一個經典話題。目前尚無專門針對老年人群（＞65歲）的隨機對照研究。部分觀察性研究支持老年CHD患者使用DES的結論，如Groeneveld等[41]觀察了71 965例老年患者（平均年齡75歲）PCI過程中使用DES或者BMS的資料，發現DES可以降低死亡率（HR＝0.83，95%CI 0.81～0.86），DES組2年的再次血運重建率也明顯下降。另外一項入選262 700例老年患者（平均年齡73歲）的觀察性研究也得出了選擇DES的患者預后較好的結論[42]。最終結論仍需要大規模隨機對照臨床研究進一步驗證。

3.2 老年冠心病PCI患者的藥物治療

隨著藥物研發領域的進步，目前可供老年CHD患者選用的抗血小板藥物和抗凝藥物越來越多，擇其常用藥物介紹如下。

3.2.1 血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑（受體拮抗劑） 老年冠心病PCI患者應用血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑（glycoproteinⅡb/Ⅲa inhibitors，GPI）可顯著降低缺血事件的發生[43]。但隨著患者年齡的增長，使用GPI的比例逐漸下降，Hoekstra等[44]研究發現，年齡每增長10歲，GPI的臨床應用比例下降2%。Boersma等的研究則進一步發現，使用GPI的臨床獲益隨增齡而減小，其獲益減小主要與高齡者出血風險增高有關。CRUSADE研究中，＞75歲人群的使用率為65%，＜65歲人群的使用率僅為9%，該觀察性研究中高齡人群過度使用GPI導致其出血風險增加（OR＝1.38，95%CI：1.12～1.70）[45]。因此在臨床實踐中，應防止老年PCI患者GPI的“過度應用”。

3.2.2 新型抗凝藥物比伐盧定 REPLACE研究了比伐盧定（bivalirudin）單用和肝素加替羅非班（tirofiban）聯用的效果，結果顯示兩組的抗缺血事件的效果相同，但是在≥75歲人群的亞組分析中發現比伐盧定組的抗缺血事件效果優于肝素加替羅非班聯用組（OR＝0.51，95%CI：0.26～0.98）[46]。ACUITY研究顯示比伐盧定在≥75歲人群中能夠顯著降低出血風險[47]。ACTION研究[48]和Marso等[49]的研究亦顯示出比伐盧定在高危出血風險老年冠心病患者群體中應用的優越性。

3.2.3 噻吩吡啶類藥物 PCI術后常規應用噻吩吡啶類的抗血小板藥物，以降低血栓事件（尤其是支架內血栓）的發生，但隨著抗血小板藥物應用時間的延長，其出血風險相應增加。PLATO研究老年亞組患者（年齡≥75歲）共計2878例（15.5%），其主要終點獲益與PLATO試驗總體研究結果一致，未見治療與年齡間具有交互作用[50]。TRITON-TIMI 38研究[51]雖然發現接受PCI治療的ACS患者應用普拉格雷（prasugrel）可減少心血管急性事件、非致死性心肌梗死和支架內血栓的發生；但在獲益的同時可能增加出血風險。對＞75歲人群的亞組分析未能發現普拉格雷比氯吡格雷有更多的獲益。因此，美國FDA指出，＞75歲人群應禁用普拉格雷。

4 展 望

對老年冠心病PCI患者，需要根據其冠狀動脈病變的程度、全身狀態（尤其是重要器官的功能）、血栓和出血風險，制定個體化治療策略。關于老年患者的PCI診療，目前仍需在以下幾個方面加以改進：（1）隨著我國老齡化社會的到來，需要大量開展老年人相關的臨床研究，增加老年人在臨床試驗中的分析權重；（2）目前老年人的定義僅僅是從年齡區分，而個體差異的變化使得研究目的難以聚焦?？梢酝ㄟ^醫學檢測技術的改進，從功能學上定義“生理學意義”的老年人，以增加對老年群體診斷治療的精準性；（3）老年人CHD的個體化治療（尤其是抗栓治療）需要進一步深入研究，以便更加精確地平衡療效和安全性。

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