20例不穩定型心絞痛治療無效病人的氯吡格雷抵抗及CYP2C19基因多態性分析

曹艮元，閆國強

不穩定型心絞痛（UA）是介于穩定型心絞痛與急性心肌梗死之間的一種不穩定性的心肌缺血綜合征，常有較嚴重的冠狀動脈粥樣硬化病變，并且會伴隨冠狀動脈器質性狹窄，粥樣斑塊狀破裂、出血，血小板聚集等病理變化，后者則會導致血栓的形成［1］。目前，氯吡格雷（Clopidogrel）聯合阿司匹林已逐漸成為急性冠脈綜合征（ACS）的標準治療模式。但同時也出現了一些病人不能從氯吡格雷治療中受益，這種未能達到預期的抗血小板作用的現象被稱為“氯吡格雷抵抗（CR）”。越來越多的研究支持“氯吡格雷抵抗”與基因多態性有關，其中最主要的是細胞色素P450 2C19（CYP2C19）多態性［2］。本研究選擇20例不穩定型心絞痛（UA）經氯吡格雷治療無效的病人，同時選擇20例治療達到預期的病人做對照，研究不穩定型心絞痛臨床治療與氯吡格雷抵抗的關系及CYP2C19在其中可能發揮的作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2011 年—2012 年來我院治療的UA 病人，包括20例治療未達預期的病人（觀察組），男8例，年齡45歲～65歲，女12例，年齡39歲～70歲；20例達到治療預期的病人（對照組），男10例，年齡40歲～66歲，女10例，年齡36歲～63歲。入選對象均符合中華醫學會心血管病學分會、中華心血管病雜志編委會發布的關于不穩定型心絞痛的診斷標準。兩組年齡、性別、體重指數差異無統計學意義。

1.2 治療方法 在規治療的基礎上，給予氯吡格雷300 mg／d（初次之后改為75 mg／d），阿司匹林300 mg／d（初次之后改為100mg／d），每日清晨口服1次，連續治療4周。氯吡格雷購自法國賽諾菲－圣德拉堡制藥公司。

1.3 二磷酸腺苷（ADP）誘導的血小板聚集率分析 所有研究對象在服藥前和服藥7d后采集靜脈血3mL（枸櫞酸鈉抗凝），測定ADP誘導的血小板聚集率。ADP 購自美國Sigma公司，反應濃度為5μmol／L，MPG－3型多功能血液凝聚儀購自上海斯隆醫電公司。血小板聚集抑制率＝（治療前血小板聚集抑制率－治療后血小板聚集抑制率）×100%／治療前血小板聚集率。氯吡格雷抵抗的標準是：服用氯吡格雷后ADP（5μmol／L）誘導的血小板聚集抑制率≤10%，抑制率＞10%被認為對氯吡格雷敏感（CS）［3］。

1.4 療效判斷標準 顯效：臨床癥狀消失或心絞痛發作次數減少80%以上，硝酸甘油用量減少80%以上；有效：心絞痛發作次數減少50%～80%，硝酸甘油用量減少50%～80%；無效：心絞痛發作次數減少不到50%，硝酸甘油用量減少不到50%。

1.5 基因分型 利用基因測序法對CYP2C19進行分型，委托生工生物工程（上海）有限公司進行序列分析。

2 結 果

2.1 UA 病人氯吡格雷治療效果與CR 的相關分析 經檢測，20例獲得預期療效的UA 病人4例為CR，16例為CS。20例治療無效的UA 病人中，15例為CR，5例為CS。

2.2 CYP2C19基因多態性與CR 的相關分析 經基因分型，19例CR 病人包括CYP2C19＊1／＊1野生型4例，CYP2C19＊2／＊2or＊3突變型純合子8例（包括CYP2C19＊2／＊2者7例，CYP2C19＊2／＊3者1例），CYP2C19＊1／＊2突變型雜合子7例；21例“氯吡格雷敏感（CS）”病人包括CYP2C19＊1／＊1野生型16例，CYP2C19＊1／＊2突變型雜合子4例，CYP2C19＊1／＊3突變型雜合子1例。

3 討 論

血小板激活、聚集在ACS及經皮冠狀動脈介入（PCI）術后動脈血栓的形成中起重要作用?？寡“寰奂茿CS治療的基石。氯吡格雷抵抗是應用越來越廣泛的血小板聚集抑制劑，但部分ACS病人并不能從氯吡格雷治療中獲益，治療效果達不到預期，并且易引發病人心血管事件，稱之氯吡格雷抵抗，包括臨床抵抗和實驗室抵抗。氯吡格雷抵抗的機制目前尚不清楚，但遺傳因素起著重要作用，CYP2C19基因多態性可導致血小板對氯吡格雷反應的可變性［4］。本研究證實了實驗室氯吡格雷抵抗結果與臨床抵抗的相關性，并顯示CYP2C19基因多態性于氯吡格雷抵抗所發揮的作用?，F已確定氯吡格雷對ACS病人的保護作用，但氯吡格雷抵抗病人卻代表著一組高危病人，具有較高的心血管死亡、再梗死或嚴重缺血的重點事件發生率［5］。因此正確識別、處理氯吡格雷抵抗，并及時采取必要措施，對ACS等病人的治療具有重要的臨床意義。

［1］ 馬今，吳學思.不穩定性心絞痛病生理研究進展［J］.心肺血管病雜志，1999，18（2）：159.

［2］ Damani SB，Topol EJ.The case for routine genotyping in dual－antiplatelet therapy［J］.J Am Coll Cardiol，2010，56（2）：109－111.

［3］ Lev EI，Patel RT，Maresh KJ.Aspirin and clopidogrel drug response in patients undergoing percutaneous coronary intervention：The role of dual drug resistance［J］.J Am Coll Cardiol，2006，47（1）：27－33.

［4］ 楊佳，羊鎮宇.CYP2C19基因多態性與氯吡格雷抵抗的研究現狀［J］.臨床心血管雜志，2012，28（3）：163－165.

［5］ Geisler T，Langer H，Wydymus M，et al.Low response to clopidogrel is associated with cardiovascular outcome after coronary stent implantation［J］.Eur Heart J，2006，27（20）：2420－2425.