乳腺癌的內分泌治療

張志寧，鮑曉雪，李雅琪，劉運江

輔助內分泌治療是激素受體(HR)陽性的早期乳腺癌的標準療法。選擇性雌激素受體調節劑(selective estrogen receptor modulator, SERM)(如他莫昔芬)已經廣泛應用于臨床。早期乳腺癌試驗協作組(Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group，EBCTCG)mata分析首次證明了輔助性他莫昔芬治療的益處。近來，芳香酶抑制劑又成為絕經后婦女的標準療法。本文將使用5年芳香酶抑制劑、使用2～3年他莫昔芬之后再使用芳香酶抑制劑、5年他莫昔芬治療之后繼續使用5年芳香酶抑制劑這三種治療方案加以比較。

1 絕經前婦女用藥指南

由于AIs禁用于卵巢尚有功能的婦女，2010年美國臨床腫瘤學會(American Society of Clinical Oncology,ASCO)指南推薦他莫昔芬為絕經前婦女的標準用藥[1]。最近在EBCTCG中發表的mata分析證實了他莫昔芬在45歲以下婦女中能夠降低癌癥復發風險(危險比[hazard ratio, HR]，0.63; 2P=0.001)及乳腺癌死亡率(HR，0.71; 2P= 0.000 02)[2]。

同他莫昔芬治療相比，基礎AI治療降低癌癥復發風險的作用不到5%，而在初始療法與擴大輔助療法的試驗中，兩種藥物的總生存期(overall survival, OS)無差異。雖然兩種藥物總生存期的絕對差異不大，但6個連續性試驗中，2個試驗的總生存期都出現明顯改善?，F有數據還不能確定從應用他莫昔芬轉為應用AI的最佳時間。盡管指南聲明使用5年他莫昔芬后轉為應用AI有研究結果證明存在益處，但其仍推薦在使用2～3年而不是5年他莫昔芬后轉為應用AI。

AI治療似乎是一種“等級作用”，如果患者不能耐受一種AI，那么也可以選擇其他種類AI。隨機試驗還沒有識別出能夠預示某一特定輔助激素療法的特異性標記物，這些輔助激素療法或者是他莫昔芬療法，或者是AI單獨療法，亦或者是序貫療法。

2 他莫昔芬

30年來他莫昔芬已經成為乳腺癌激素治療的金標準。最近EBCTCG的mata分析顯示輔助性他莫昔芬療法(治療時間近5年)與非輔助性他莫昔芬療法[2]對于雌激素受體(estrogen receptor, ER)陽性的乳腺癌患者(n=10 645)而言，他莫昔芬使其復發率降低39%(相對危險度[relative risk, RR]，0.61; 2P<0.000 01)。值得注意的是使用他莫昔芬4年可使復發率減半(risk of recurrence,RR，0.53)，使用5～9年可減少三分之一(RR，0.68; both，2P<0.000 01)。10年之后兩組的復發率相似(RR，0.97)，這表明9年內使用他莫昔芬是有益的。他莫昔芬的臨床益處與孕酮受體(progesterone receptor, PR)的表達水平、年齡、淋巴結狀況、腫瘤分級、腫瘤直徑以及化療無關。即使對ER受體陽性水平低的患者，他莫昔芬的服用也大有益處。治療前15年，他莫昔芬可將乳腺癌的死亡率降低三分之一(RR，0.70;P<0.000 01)。他莫昔芬也可以降低乳腺癌局部復發(RR，0.54;2P<0.000 01)、對側復發(RR，0.62;2P<0.000 01)以及遠處轉移(RR，0.63;2P<0.000 01)的風險。

他莫昔芬穩定持續的治療時間為5年。在國家外科輔助乳房及胃腸計劃(National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project, NSABP) B-14試驗中，2 892例ER陽性、淋巴結轉移陰性的乳腺癌女性患者被隨機分配到應用5年他莫昔芬組或應用5年安慰劑組，長期隨訪結果表明在無腫瘤復發(relapse-free survival, RFS)(HR，0.58；95%可信區間[confidence interval,CI]，0.50～0.67;P<0.000 1)和OS(HR，0.80;95%CI，0.71～0.91;P=0.000 8)方面，女性患者使用他莫昔芬5年療法可在15年中獲益。這種益處排除了年齡、月經狀態及ER濃度的影響。

使用他莫昔芬5年治療比使用1～2年獲益更多。而他莫昔芬治療時間延長到5年以上卻沒有顯示出更多的益處。在NSABP的B-14試驗中，將1 172例應用他莫昔芬治療5年后依然無瘤的女性患者隨機分配為接受安慰劑或繼續5年他莫昔芬治療。在隨訪7年后發現，停止使用他莫昔芬其無瘤生存期(disease-free survival, DFS)(82% vs.78%;P=0.03)、RFS (94% vs.92%;P=0.13)以及OS(94% vs.91%;P=0.07)有輕度優勢。蘇格蘭試驗也表明他莫昔芬持續使用超過5年并沒有益處，但長期使用也并未表現嚴重不良結果(HR，1.27;95%CI，0.87～1.85)。ATLAS試驗將11 500例(59% ER陽性，41% ER未檢測)經他莫昔芬治療5年后無瘤的女性患者隨機分配到繼續他莫昔芬5年治療組或者停用他莫昔芬組。在5年隨訪中，使用他莫昔芬時間較長組其乳腺癌復發率的相對風險降低了12% (HR，0.88;P=0.05)。aTTom試驗將6 934例(39% ER陽性，61% ER未檢測)已接受4年以上他莫昔芬治療的女性患者隨機分配到繼續使用5年他莫昔芬組或停止使用他莫昔芬治療組。隨著中位隨訪4.2年，使用10年他莫昔芬組有輕微的、不顯著的優勢(RR，0.94; 95%CI，0.81～1.09;P=0.4)。因此理想的持續治療時間還未知，但不會少于5年[3]。

3 卵巢抑制或切除

卵巢抑制(Ovarian suppression, OvS) 或卵巢切除(ovarian ablation, OA)可以用于絕經前期乳腺癌患者的輔助治療。OA可通過手術(卵巢切除術)或放射實現，OvS可通過藥物促黃體生成素釋放激素(luteinizing hormone-releasing hormone, LHRH)激動劑實現。EBCTCG的mata分析包括了近8 000例年齡小于50歲ER陽性或ER未知的女性患者。同未接受卵巢治療的患者相比，接受OvS/OA的患者其乳腺癌15年復發率(2P<0.000 01)和死亡率(2P=0.004)顯著下降。在兩組都接受化療的試驗中，卵巢治療的作用較小。沒有證據表明OA與OvS的效果存在差異。

對來自LHRH激動劑的16項臨床試驗進行了mata分析，該臨床試驗包含11 960例絕經前期婦女(9 022例HR陽性)，并對其進行了6.8年的中位隨訪。盡管樣本量很小(n=338)，但當單獨使用LRHR激動劑時與非系統療法相比，并沒有顯著降低乳腺癌復發的風險。同未經治療相比，OvS聯合他莫昔芬對407例患者的治療可明顯降低復發和復發后死亡的風險，但是這一結果也可能由他莫昔芬導致。在1 013例患者中，LHRH激動劑聯合他莫昔芬治療并沒有顯著降低復發(HR，0.85;P=0.20)或復發后死亡(HR，0.84;P=0.33)的風險。在3 754例患者中，LHRH激動劑聯合他莫昔芬治療、化療或者聯合應用兩者，均可能降低復發(HR，0.88;P=0.02)或復發后死亡(HR，0.85;P=0.08)的風險。LHRH激動劑同化學療法相比，在降低復發和復發后死亡方面二者療效相似。此外，LHRH激動劑聯合應用他莫昔芬與不應用他莫昔芬相比，也并未顯示出明顯的差異(n=1 577)。在年齡小于40歲的女性中，使用化學療法之后繼續應用LHRH激動劑是有益的，而且化學療法引起永久性閉經的可能性甚小。重要的是，在這篇mata分析中，沒有進行LHRH激動劑聯合應用他莫昔芬與化療聯合應用他莫昔芬的比較試驗。OvS/OA結合他莫昔芬治療的研究仍在進行中，其結果也并不清楚。個體試驗表明，同單獨的每一種療法相比，OvS/OA聯合他莫昔芬治療沒有任何益處[4]。

4 芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitors,AIs)

對于絕經前期HR陽性的早期乳腺癌女性患者應該考慮將AIs作為輔助性內分泌治療的一部分。AIs輔助治療的研究可以分為3種類型：(1)初始療法研究：5年AI與5年他莫昔芬比較；(2)序貫療法研究：5年治療中前2～3年使用他莫昔芬而后使用AI、5年他莫昔芬治療、5年AI治療3種治療方法比較；(3)擴大輔助療法研究：評估應用他莫昔芬5年后繼續使用AI的益處。

EBCTCG關于AIs對比他莫昔芬的隨機試驗進行了一篇mata分析[5]，這兩項隨機化前瞻性試驗包含9 856例患者，并將AIs與他莫昔芬單一療法進行了比較。在平均5.8年的隨訪中發現，AIs可顯著降低乳腺癌的復發但不能降低其死亡率。四項試驗(German Adjuvant Breast Cancer Group/Arimidex-Nolvadex，ARNO 95；Intergroup Exemestane Study/Breast International Group ，BIG 02-97；Italian Tamoxifen Anastrozole，ITA；Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group，ABCSG)將經歷2～3年他莫昔芬治療之后的共9 015例患者隨機分配到繼續使用他莫昔芬組和改為應用AI組，這兩個組均歷經5年內分泌治療。在平均3.9年的隨訪中證明改為應用AI組可降低癌癥的復發和死亡的風險。不考慮與年齡、淋巴結狀態、腫瘤分級或PR狀態有關的影響。

另一個獨立的mata分析研究，通過審查9項隨機對照試驗來比較AIs與他莫昔芬的療效，這些試驗包含了28 632例女性患者，比較了3種治療策略：單一療法、序貫療法(轉變療法)和擴大療法(繼他莫昔芬之后)[6]將AIs作為單一療法和序貫療法，其DFS都有顯著改善。單一療法與擴大療法之間的OS沒有差異，但由他莫昔芬治療轉為AI治療后患者的OS延長，顯然序貫療法是首選療法。

絕經前期乳腺癌婦女的輔助治療并不包括AIs。AIs和LHRH激動劑的應用還在研究中，但現有數據表明二者并未超過他莫昔芬和OvS/OA的治療優勢。ABCSG 12將1 803例ER陽性，Ⅰ/Ⅱ期乳腺癌的絕經前婦女隨機分配到接受戈舍瑞林(Zoladex，諾雷德)、他莫昔芬治療組和接受戈舍瑞林、阿那曲唑 (Arimidex，瑞寧得)治療組[7]。在中位62個月的隨訪中發現，兩組的DFS (HR，1.08; 95%CI，0.81～1.44;P=0.591)沒有差異，但是應用阿那曲唑比他莫昔芬的OS低(HR，1.75; 95%CI，1.08～2.83;P=0.02)。以體重指數(body-mass index, BMI)為基礎的集合分析試驗表明，對于超重的患者使用阿那曲唑比他莫昔芬能顯著增加疾病復發(HR，1.49; 95%CI，0.93～2.38;P=0.08)和死亡(HR，3.03;95%CI，1.35～6.82;P=0.004)的風險[8]。

4.1 AIs作為初始療法 瑞寧得、他莫昔芬單獨或聯合試驗首次證明了AI(阿那曲唑)比他莫昔芬更有優勢[9]。在這項雙盲、安慰劑對照試驗中，9 366例絕經后期女性患者被隨機分配到單獨應用阿那曲唑、他莫昔芬組和兩種藥物聯合應用組，3組均用藥5年。聯合組由于劣勢而停止。在120個月的中位隨訪中，阿那曲唑組的DFS顯著延長。阿那曲唑組距離復發的時間較長，并且能降低對側乳腺癌的患病風險。DFS、復發時間及對側患乳腺癌風險的相對降低率在積極治療的前2年最明顯，但是這些差異在整個隨訪期間以及在治療結束之后都依然存在。而在OS方面沒有顯著的差異。

BIG 1-98試驗表明來曲唑(Femara弗隆)比他莫昔芬更有益處。在這項Ⅲ期雙盲試驗中，將8 010例ER陽性和(或)PR陽性的絕經后期乳腺癌女患隨機分配到5年激素治療的以下四組中：他莫昔芬組、來曲唑組、他莫昔芬治療2年后再用來曲唑治療3年組、來曲唑治療2年后再用他莫昔芬治療3年組。試驗的主要終點是DFS。單藥治療組包含4 922例女性患者。在51個月的中位隨訪中發現，在DFS方面來曲唑比他莫昔芬有優勢。一項71個月隨訪的分析表明，來曲唑組OS的升高沒有顯著性差異[10]。2005年1月公布的最新數據顯示，25.2%的患者隨機的選擇了由他莫昔芬單藥物治療組跨越到來曲唑治療組。在76個月的中位隨訪中，使用審查加權逆概率(IPCW)模型來更好的評估相對治療效果[11]。來曲唑單藥治療組DFS的益處是可證實的，同樣其OS也是有益的。在幾乎所有的亞組中來曲唑效果更好。

4.2 他莫昔芬和AIs的序貫使用 一些試驗將應用他莫昔芬治療2～3年后改為AI組與單獨使用他莫昔芬組進行了比較，該兩組的治療時間均為5年。國際依西美坦研究(IES)將4 724例經他莫昔芬治療2～3年后無病的ER陽性或未知的絕經后期乳腺癌婦女隨機分配到繼續應用他莫昔芬組或轉為應用依西美坦(諾曼癌素)組。在55.7個月的中位隨訪中發現，轉為應用依西美坦組的患者DFS具有優勢，而其整體OS卻沒有顯著改善，但是當去除122例腫瘤ER陰性的患者后OS顯著改善(HR，0.83;95%CI，0.69～1.00;P=0.05)。從最新發表的實驗數據來看，在91個月的隨訪中，轉為應用依西美坦組的患者會持續受益[12]。在ER陽性和ER未知群體中乳腺癌患者生存期(breast cancer-free survival, BCFS)也存在益處，且在轉為應用依西美坦組的患者，其OS的益處也是可見的。

對應用2～3年他莫昔芬后轉為應用阿那曲唑治療與應用5年他莫昔芬治療相比較的三項試驗進行了mata分析。這些研究包括ABCSG 8、ARNO 95和ITA。試驗登記了總共4 006例激素敏感、乳腺癌早期階段的絕經后期女性患者。在ARNO 95和ITA中，只有2～3年他莫昔芬治療后無復發的患者才可以進行隨機化分組。相反，ABCSG 8研究是將已確診患者進行隨機化分組。在這篇mata分析中，轉為應用阿那曲唑組在DFS方面有優勢，同樣，其DFS、無遠處轉移生存期(distant disease-free survival, DDFS)及OS均有顯著性改善。轉為應用阿那曲唑組的益處不考慮淋巴結狀況、PR狀況、早期化療或腫瘤大小的影響。在中位隨訪60個月中ABCSG 8試驗[13]的更新數據表明在RFS的主要終點方面其改善作用沒有統計學差異，但在確定無遠處復發生存期(distant relapse-free survival, DRFS)的考察終點方面有顯著改善。

國家乳腺癌外科輔助研究03 (National Surgical Adjuvant Study Breast Cancer 03, N-SAS BC03)將706例日本婦女隨機分配到經歷1～4年他莫昔芬治療后繼續使用他莫昔芬組或轉為應用阿那曲唑組，總共輔助內分泌治療5年[14]。在42個月的中位隨訪中，DFS的主要終點和RFS的次要終點都傾向轉為應用阿那曲唑組。

一些試驗已經比較了轉為應用AI單藥物治療組的療效。在BIG 1-98試驗中，將兩個序貫試驗(應用他莫昔芬治療2年后選用來曲唑繼續治療3年；應用來曲唑治療2年后選用他莫昔芬繼續治療3年)與應用來曲唑單藥物治療組進行了比較。在71個月的中位隨訪中，兩個轉變治療組與單藥物治療組在DFS方面沒有顯著性差異[10]。

他莫昔芬依西美坦輔助跨國公司(Tamoxifen Exemestane Adjuvant Multinational, TEAM)的Ⅲ期試驗最初是用來比較應用5年依西美坦單藥物治療組與應用5年他莫昔芬單藥物治療組的差別[15]。在治療起始階段，女性患者被隨機分配為只接受兩種藥物中的一種或另一種來進行治療。然而基于IES試驗的有利結果，該試驗被改進為比較應用他莫昔芬2～3年后轉為選用依西美坦共治療5年組與單用5年依西美坦組。該試驗包含9 229例絕經后婦女，在5.1年的中位隨訪中并未發現DFS的主要終點存在差異。

必須要考慮到這些轉換試驗的設計。在IES，ARNO 95和ITA試驗中，只有那些治療2～3年后依然無瘤的患者才可被隨機的轉化分組，因此并未將那些在隨機轉化分組前復發的預后不良的患者包括在內。真正的轉化策略試驗要求在基線一致的情況下進行隨機化分組，就像ABCSG 8、BIG 1-98和TEAM一樣。更進一步講，只有這樣的試驗設計才能對那些不能預知在應用他莫昔芬治療的前2～3年疾病是否會復發的臨床腫瘤學家有所幫助。

4.3 AIs擴大輔助療法的應用 一項大型試驗來評估AIs在擴大輔助療法中的作用。MA.17是一項Ⅲ期、隨機化、雙盲、安慰劑對照試驗，該實驗包含了5 187例已經進行5年他莫昔芬輔助治療的絕經后期女性患者，她們被隨機分配為繼續應用5年來曲唑治療組和5年安慰劑組。在2.5年的中位隨訪中，應用來曲唑組的患者其DFS和DDFS的主要終點都有明顯改善?？傮w來說兩組的OS沒有差異，但是在淋巴結陽性的群體中，接受來曲唑治療的患者其OS在統計學方面有顯著改善。因為最初的中期分析結果顯示應用來曲唑組的DFS有所改善，故獨立數據監控委員會建議進行破盲研究。安慰劑組的患者給予來曲唑治療，并在應用他莫昔芬治療結束后進行2.8年的中位隨訪[16]。在安慰劑組的2 594例中66%(1 579例)的患者選擇起始使用來曲唑治療。這些患者與拒絕進一步治療的安慰劑組患者相比，其DFS和DDFS均有所改善。

一項64個月的中位隨訪的意向性治療(intention-to-treat, ITT)分析顯示，在原隨機化分組的來曲唑組和安慰劑組中，二者的DFS依然有顯著性差異，而DDFS或OS卻沒有顯著性差異。由于近三分之二的隨機分配到安慰劑的患者跨越到積極治療組，故這些結果很難解釋且很可能會低估來曲唑的益處[17]。最近的一項分析中，使用了兩種方法來調整從安慰劑組到積極治療組的跨越：IPCW建模和Cox模型(具有時間依賴性的治療協變量)[18]。這兩種方法均顯示來曲唑在改善DFS、DDFS和OS方面有統計學意義，而這一結果在最初的中期分析或是在后致盲ITT分析中并無意義。

兩個較小的研究也評估了AIs在擴大輔助治療中的作用。NSABP B-33是隨機、雙盲、Ⅲ期試驗，該試驗將應用5年他莫昔芬治療后無瘤的T1～3，N1，M0乳腺癌患者隨機分配為選用5年依西美坦組或5年安慰劑組[19]。主要終點是DFS。提前終止自然發生，對患者揭盲，或在MA.17試驗的數據出爐時即2003年10月之后，安慰劑組的患者都可有機會跨越到依西美坦組。到那時，1 598例受試者中有72%隨機的選擇了繼續接受依西美坦治療，而安慰劑組中44%選擇了依西美坦治療。在一項ITT分析中，91%接受依西美坦治療與89%接受安慰劑治療相比，AI治療的4年DFS有統計上的顯著改善。第二項研究即ABSCG 6a，包含了856例ABCSG 6試驗(與試驗前2年使用或未使用氨魯米特的5年他莫昔芬治療相比較)結束后的無瘤患者，這些患者被隨機分配到接受3年阿那曲唑治療組或不再進一步治療組。在62.3個月的中位隨訪中，接受阿那曲唑組的患者，其復發風險的降低有統計學意義。

因此，基于這三項臨床試驗的結果，使用5年他莫昔芬治療后再使用AIs的擴大輔助治療其價值有了充足的證據。

4.5 生物標記物分析和AIs的益處 來自ATAC試驗的最初探索性分析表明，同他莫昔芬相比阿那曲唑的益處在PR陰性的亞群中更明顯。隨后對5 880個樣本進行中心分析，其中2 006例ER、PR和HER-2表達陽性，該試驗表明ER、PR和HER2的表達水平不能將阿那曲唑相對效益不同的患者區別開[21]。在BIG 1-98研究中，對84%的腫瘤患者進行ER、PR、HER2和Ki-67表達的中心審查[22]。正如ATAC試驗結果那樣，在至少部分表達ER的患者中，PR水平不能預測應用來曲唑單藥物治療組超過了應用他莫昔芬單藥物治療組的相對益處。當分析不同的治療效果時，四個標記物中每一個都在光譜的“高端”傾向于應用來曲唑單藥物治療組，但是沒有標記物能顯著預測該選擇哪種治療方法。包含臨床、病理和生物標記物的預后風險的復合測量更能夠預測不同療法的相對益處。對于高風險患者，應用來曲唑單藥物治療獲得了最好的結果。對于中風險患者，包含來曲唑組的三個實驗結果相同。對于最低風險患者，來曲唑單藥物治療組、來曲唑和他莫昔芬序貫治療組、他莫昔芬單藥物治療組的結果相同。分析生物標記物的TEAM試驗表明，ER和PR的表達水平與DFS有關，并且復發的相對風險隨著二者表達水平的降低而成比例的增高了[23]。PR狀態不能預測依西美坦超過他莫昔芬的額外臨床收效。

5 結論

近幾十年，他莫昔芬已經成為HR陽性、早期乳腺癌患者標準輔助內分泌治療藥物。絕經前婦女，卵巢抑制或切除的作用尚不清楚。最近十幾年的研究證明，對于絕經后婦女AIs在預防乳腺癌復發方面好于他莫昔芬。他莫昔芬與AIs的序貫試驗以及AIs擴大試驗，觀察了他莫昔芬直接與起始AIs治療進行比較的結果。來自序貫治療試驗的證據似乎很充分。然而，這些試驗中的很多試驗將那些前2～3年接受他莫昔芬治療無瘤的患者進行了隨機化分配。單藥物治療試驗表明，同他莫昔芬相比阿那曲唑和來曲唑增加的效益似乎在前2年最明顯，如果在那之后進行了隨機化分組，那么治療的益處就不能考慮在內。AIs擴大輔助治療的理想持續時間，一種AI相比于其他AI是如何起作用的，間歇性擴大輔助治療是否有益處，這些都是正在研究的問題。

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