蒽環類抗腫瘤藥的心臟毒性及治療措施

郭 軍，張華金（濟南第四人民醫院藥劑科，濟南 250031）

蒽環類藥是一類對造血系統腫瘤和實體腫瘤有良好療效的抗腫瘤藥，但因其對心臟漸進性、不可逆的毒性作用，對患者造成了嚴重影響。目前認為，蒽環類抗腫瘤藥用藥早期即可出現各種心律失常，晚期出現劑量依賴性充血性心力衰竭，表現為不可逆的慢性心肌改變。

1 病例

某男性患兒，14歲，既往確診“急性淋巴細胞白血病”2年余，初入院時心臟彩超提示無相關心肌損害的臨床癥狀。給予VDCLP（V：長春新堿，D：柔紅霉素，C：環磷酰胺，L：左旋門冬酰胺酶，P：潑尼松）方案治療后達緩解，隨后依次給予VDCP、MA（M：米托蒽醌，A：阿糖胞苷）等方案鞏固強化治療?；純航o予維持劑量治療。蒽環、蒽醌類藥累積總劑量：柔紅霉素總量913 mg，米托葸醌總量25 mg?；純?月前輸液后（治療白血?。┏霈F乏力、惡心，行走無力，伴咳嗽、咳痰，為白色黏痰，活動后及夜間較重，心臟聽診為奔馬律。10 d前患兒癥狀加重，出現胸悶憋喘等不適，并出現雙下肢水腫、尿少、不能平躺，有時夜間陣發性呼吸困難，咳嗽、咳痰。診斷為急性淋巴細胞白血?。ň徑馄冢?；藥物性心肌病變：心功能不全（Ⅳ級）；肺部感染。

治療情況：考慮患兒系因蒽環類藥導致的嚴重心肌損害，立即停藥。加用磷酸肌酸注射液營養心肌。治療采取吸氧、支持對癥處理、加用血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）（培哚普利）和β受體阻斷劑（美托洛爾緩釋片）以及心臟保護劑。10余天后，患兒心力衰竭癥狀緩解，心悸、胸悶、氣短等癥狀消失，心電圖及心肌酶恢復正常。

2 藥物心臟毒性

急性淋巴細胞白血病的化療方案通常包括蒽環類化療藥，與非蒽環類化療方案相比，其增加了心臟毒性風險。此類藥造成心臟毒性的主要作用機制是形成含蒽環類藥——三價鐵復合物的自由基，而心臟比其他組織缺乏清除自由基的酶（超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶），其抗氧化作用較弱，因此容易“受傷”。

蒽環類藥心臟毒性可分為急性、慢性和遲發性3類：

（1）急性：一般在給藥后的幾小時或幾天內發生，常表現為心內傳導紊亂和心律失常，心電圖出現ST-T改變、Q-T間期延長等。此期，心肌細胞水腫、變性，是可逆性改變，進一步則進展為不可逆病變，出現心肌細胞溶解、膠原沉積、纖維化，嚴重的可發展為擴張型心肌病甚至心力衰竭。

（2）慢性：一般在化療后的1年內發生，發生和發展很快，為致命性的，和累積劑量相關。常表現為心動過速、氣促、心室擴張、肺和靜脈充血阻塞、胸腔積液等。慢性毒性的發生反映出心肌細胞的丟失和心肌的進行性損傷。起初的功能代償掩蓋了其心臟毒性，隨著蒽環類藥累積劑量的增加，最終會表現出明顯的心臟毒性。表現為左心室功能障礙，最終可導致心力衰竭。

（3）遲發性：在化療后數年內或數十年內發生，主要表現為心室功能障礙、傳導障礙和心律失常。蒽環類藥導致心肌細胞損傷最終會導致充血性心力衰竭的發生，尤其是兒童和青少年時期接受蒽環類化療。

患兒確診為“急性淋巴細胞白血病”2年余，蒽環類藥（柔紅霉素、米托葸醌）已在體內大量累積，入院時心力衰竭癥狀已非常明顯。因此，考慮該患兒為遲發性蒽環類藥所致的心臟毒性。

3 治療措施

對于蒽環類藥心臟毒性的治療，主張按照美國心臟病學會（ACC）、美國心臟病協會（AHA）和美國心力衰竭學會（HFSA）的指導方針［1］。主要包括吸氧、支持對癥處理、ACEI、血管緊張素受體拮抗藥（ARB）和β受體阻斷劑以及心臟保護劑。早期檢測心臟毒性事件，行ACEI或聯合β受體阻斷劑可部分恢復左室射血功能，減少心臟事件的發生。如果蒽環類藥治療后心臟超聲顯示左心室功能障礙，即使未表現出臨床癥狀，也必須進行內科治療，尤其對于那些長期生存的患兒。在蒽環類藥治療結束的前2個月內，就應開始早期的心力衰竭治療。該患兒已啟動了心力衰竭的治療方案，并取得了明顯的治療效果。

減少蒽環類藥心臟毒性的其他措施：調整用藥劑量或方案，采用其他劑型（如脂質體劑型），加用心臟保護劑（右丙亞胺）等。

（1）蒽環類藥的慢性及遲發性心臟毒性與其累積劑量相關，因此限制蒽環類藥的累積劑量可降低其心臟毒性的發生率?；颊呓邮茌飙h類藥化療前，應先了解其既往用藥情況，如既往用過蒽環類藥，應嚴格限制累積劑量。多柔比星的累積劑量應限制在550 mg/m2以內，表柔比星的累積劑量應小于800 mg/m2［2］。

（2）應用脂質體蒽環類藥可減少蒽環類藥心臟毒性的發生率。聚乙二醇脂質體多柔比星，因不會被巨噬細胞和單核細胞吞噬，故具有更長的半衰期。其在心肌的藥物分布濃度降低，降低了毒素在心肌細胞內累積的趨勢，其心臟毒性降低，提高了安全性。尤其對具有蒽環類藥心臟毒性高危險因素的患者，脂質體蒽環類藥的應用臨床獲益更大。

（3）目前，臨床上最有治療前景的心臟保護劑是鐵離子螯合劑右丙亞胺。右丙亞胺為雙內酰亞胺類化合物，是一種生物活化鐵螯合劑ADR-925，能絡合與蒽環類藥結合的鐵，去除蒽環——鐵鰲合物中的三價鐵離子，減輕脂質過氧化物產生的心臟毒性。對于急性淋巴細胞性白血病患兒的隨機研究顯示，在蒽環類藥前應用右丙亞胺，治療中心肌損傷的發生率明顯降低［3］。

（4）促紅細胞生成素也被多項研究證實對缺血性心臟損傷具有保護作用。另外，中藥制劑［黃芪、黃芩苷、水飛薊賓、粉防己堿、金圣草黃素、銀杏葉提取物（EGb761）、參麥注射液］對蒽環類藥引起的心臟毒性也具有心臟保護作用［4］。

［1］ Saidi A，Alharethi R.Management of chemotherapy induced cardiomyopathy［J］.Cur Cardiol Rev，2011，7（4）：245-249.

［2］ 徐巍，劉曉琳，蘇樂群，等.1例蒽環類藥物心臟毒性的用藥分析［J］.藥品評價，2012，20（9）：31-33.

［3］ Lipshultz SE，Rifai N，Dalton VM，et al.The effect of dexrazoxane on myocardial injury in doxorubiein—treated children with acute lymphpblastie leukemia［J］.N Engl Med，2004，351（2）：145.

［4］ 李泳浩，孫長勇，王永勝，等.蒽環類藥物心肌毒性機制研究及中醫藥防治進展［J］.陜西中醫，2012，8（33）：1098-1100.