動脈粥樣硬化的相關基因學研究進展

王英波 李 巖 鄭 楊

(吉林大學第一醫院心血管診療中心，吉林 長春 130021)

動脈粥樣硬化(AS)是一種具有遺傳易感性、多基因遺傳的復雜疾病，目前與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(CHD)發生相關的基因還未完全闡明。一些與AS發生具有相關性的基因，如PI3K和PTEN基因，從基因水平調控AS發生的關鍵環節，AS的基因學研究已經逐漸成為近年來研究的熱點。

1 PI3K基因

1.1PI3K的結構和功能 PI3K家族是作為一種催化酶系，根據其結構、功能和底物專一性的不同分為I型、Ⅱ型、Ⅲ型三種亞型，其主要作用是通過參與調控磷脂代謝途徑以及磷脂源信使分子的產生等重要環節，將磷脂酰肌醇磷酸化成肌醇脂類物質，而其具有第二信使特征。其中最廣泛研究的是I型PI3K。

Ⅰ型PI3K的結構是異二聚體，由一個催化亞基和一個調節亞基組成。PI3K可通過兩種方式被激活，一種是與具有磷酸化酪氨酸殘基的生長因子受體或連接蛋白相互作用，改變其異二聚體構象，另一種是通過與Ras和p110直接結合〔1〕，激活后可催化產生PIP3，PIP3與具有PH結構域的磷脂酰肌醇依賴的激酶-1 (PDK1)和蛋白激酶B(B，Akt)結合，PDK1磷酸化Akt的Thr308，使Akt轉位于細胞膜，催化下游分子，影響進一步的反應〔2，3〕。

1.2PI3K與動脈粥樣硬化 脂類衍生物是動脈粥樣硬化相關細胞的重要調控分子，而PI3K是催化具有第二信使特征的脂類衍生物生成的重要調控酶。動脈粥樣硬化形成的初始步驟是血管內皮細胞的損傷，PI3K-Akt信號通路的調控直接影響動脈粥樣硬化病理進程，其激活后，可以抑制血管內皮細胞中組織因子的表達。

動脈粥樣硬化的發生發展與血管平滑肌細胞緊密相關。人類血管平滑肌細胞異常增殖和遷移導致動脈內膜的增厚，這是動脈粥樣硬化發生發展過程中的一個重要階段〔4〕。PI3K通過調節血管平滑肌細胞增殖、遷移及細胞凋亡影響動脈粥樣硬化，抑制PI3K活性可抑制血管平滑肌細胞的遷移〔5，6〕。PI3K通過減弱纖維帽中的血管平滑肌細胞的凋亡來抑制斑塊的不穩定性，進而減輕動脈粥樣硬化。

動脈粥樣硬化的發病基礎是脂質在大的動脈中的聚集，單核細胞穿過內皮進入到內膜并增殖，轉化為巨噬細胞，巨噬細胞的大胞飲作用能夠胞飲脂質，進而形成巨噬泡沫細胞〔7〕。PI3K/Akt信號途徑是單核細胞促動脈粥樣硬化的分子基礎，PI3K抑制劑LY294002抑制了泡沫細胞的形成〔8，9〕。

動脈粥樣硬化斑塊的破裂，血小板聚集反應，導致了心梗的發生〔10〕。PI3K可以降低血小板的黏附〔11，12〕，研究發現PI3K參與了Gal-8信號途徑對血小板的激活引發的血栓形成和炎癥反應，進而影響動脈粥樣硬化〔13〕。

2 PTEN基因

2.1PTEN基因的結構和功能 PTEN基因的生物學功能是一種脂質磷酸酶，共編碼403個氨基酸，具有兩個主要的功能區域：起催化酶促作用的磷酸酶區域和C2區域。其效應位點位于細胞質和質膜，而最有效力的功能就是反向調節原致癌效應蛋白AKT。AKT的激活引發一些細胞功能的改變，包括細胞生長、遷移、分化、細胞和組織大小調控、新陳代謝等〔14〕。

2.2PTEN基因與動脈粥樣硬化 動脈內皮損傷是動脈粥樣硬化早期形成的始動環節〔15〕，可以導致內皮細胞表面粘附性發生改變，細胞間黏附分子(ICAM-1)及血管細胞黏附分子(VCAM-1)等黏附分子的表達增加并促進單核細胞黏附。已有研究表明VCAM-l和ICAM-1在動脈粥樣硬化斑塊中的表達明顯增高，并且參與了白細胞的黏附〔13，14〕。

一些與AS發生相關的基因，從基因水平上調控著AS發生的關鍵環節，而PTEN是近來研究的熱點。PTEN是1997年發現的首個具有雙重磷酸酶活性的腫瘤抑制基因，具有脂質磷酸酶和蛋白磷酸酶雙重活性。近年研究發現PTEN在動脈粥樣硬化、心肌肥大等疾病中發揮著重要作用。有研究表明PTEN能通過負性調控中性粒細胞的趨化作用來減輕受損部位的炎性反應〔15〕。此外，血管平滑肌細胞的遷移和增殖與動脈粥樣硬化、冠脈支架植入術后再狹窄等心血管系統疾病密切相關。國外學者發現PTEN能夠抑制血管平滑肌細胞的增殖、遷移以及存活，進一步研究發現PTEN能夠顯著抑制機體損傷后血管平滑肌細胞向傷口的遷移，從而延緩動脈粥樣硬化形成的進程〔16〕。其機制在于PTEN可作用于上游的一些重要增殖信號轉導通路，激活通路中的關鍵酶(如磷酸肌醇依賴性激酶)后，通過調控信號通路誘導細胞凋亡和中層細胞增生來抑制平滑肌細胞內膜增生。綜上，大量證據表明PTEN與動脈粥樣硬化的發生、發展密切相關。

3 小結與展望

各種基于對AS的發病機制及影響因素的研究，目的在于更好地為臨床治療提供理論基礎，而基因治療作為目前是AS的嶄新領域，針對調控特異性基因，靶向性的治療AS，成為了AS新的治療方向。通過進一步的實驗研究，找出更多的影響動脈粥樣硬化發生發展的基因，為AS的發病機理以及臨床治療提高更新的理論依據和研究靶點。

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