阿爾茨海默病患者彌散張量成像研究

李輝，陶磊，倪萍，聶玫，吳清清，吳玉珍，陳自謙

南京軍區福州總醫院

a. 醫學影像科，

b. 醫學工程科，福建 福州 350025

阿爾茨海默病患者彌散張量成像研究

李輝a，陶磊a，倪萍b，聶玫a，吳清清a，吳玉珍a，陳自謙a

南京軍區福州總醫院

a. 醫學影像科，

b. 醫學工程科，福建 福州 350025

目的 研究阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)的彌散張量成像（DTI）改變，為AD的早期診斷提供依據。方法 采用3.0T磁共振掃描儀對17例AD病人及17例對照組被試進行DTI檢查。測量默認模式網絡各種子點的FA值及腦白質纖維束感興趣區的FA值。結果 AD組默認網絡各腦區FA值較對照組均減低；聯絡系（雙側扣帶束前、后部）、連合系（胼胝體膝部、體部及壓部）、投射系（內囊前、后肢）的感興趣區FA值較對照組均減低。結論 阿爾茨海默病患者與正常老齡化組相比，彌散張量成像存在著特殊改變，能夠為早期診斷阿爾茨海默病提供有效的功能影像學依據。

超導磁共振機；阿爾茨海默??；彌散張量成像；默認模式網絡

專欄——磁共振新技術在阿爾茨海默病診斷中的應用

編者按：磁共振成像由于其良好的軟組織對比度、豐富的成像序列、以及功能和分子水平的應用，已經成為臨床醫學最有潛力、應用最廣泛的影像診斷手段。阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）是一種多發于老年人，以進行性認知障礙、行為改變和記憶能力損害為主的中樞神經系統退行性疾病，發病率較高，平均生存期只有5.5年；其發病機制目前尚不完全清楚，也缺乏早期診斷的可靠指標，臨床診斷主要依靠神經心理學檢查，確診則需要靠尸檢病理學檢測。隨著醫學影像學的不斷發展，多模態功能磁共振成像技術對AD的早期診斷提供了新的手段。而磁共振系統的可靠性和穩定性對功能磁共振研究結果至關重要，本期專欄通過介紹磁共振波譜、低頻振幅靜息態功能磁共振（fMRI）、局域一致性靜息態fMRI、彌散張量成像等多模態磁共振成像技術在AD早期診斷中的應用，希望對磁共振新技術在腦功能臨床應用有所啟發；同時介紹了SPM技術在磁共振系統時間穩定性的應用以及磁性物質對磁共振波譜的影響，探討功能磁共振質量控制研究的新方法。

欄目主編：倪萍

倪萍：南京軍區福州總醫院醫學工程科主任，高級工程師，從事醫療設備維修維護、管理及計量質量控制工作，在磁共振成像設備及技術方面有較深入的研究，全面開展磁共振設備應用安全和質量控制研究，建立了一套安全和質量控制的規范化管理措施，作為主要專家編寫了軍隊磁共振質量控制檢測規范；獲省部級科技一等獎1項，二等獎2項?，F任中華醫學會醫學工程學分會委員，全軍計量科委會急救設備質量安全控制專委會副主任委員，南京軍區衛生裝備學會副主任委員，全軍衛生裝備委員會委員，中國醫師協會臨床工程師分會常務委員、中國醫學裝備協會醫學計量測試專委會常務委員，《中國醫療設備》雜志常務編委、福建分省委員會主任、專欄主編等職務。

0 前言

阿爾茨海默?。ˋD）是引起老年人癡呆的重要原因，占所有老年人癡呆患者的50%～70%[1]。目前其確診尚需病理學檢查，老年斑和神經纖維纏結目前仍是診斷AD 的唯一金標準[2]。目前對阿爾茨海默病的診斷主要依靠神經心理學檢測，缺乏客觀標準。近年來，功能神經影像學迅猛發展，特別是彌散張量成像的發展，使阿爾茨海默病的影像學評價成為可能。

彌散張量成像 （diffusion tensor imaging，DTI）是一種可以通過測量組織內水分子擴散的程度和方向從而顯示腦白質纖維束并定量測定其損害程度的技術，可以用來評價組織結構的完整性，為組織的顯微結構和病理改變提供很有價值的信息。腦白質組成的主要結構是髓鞘覆蓋軸突形成的定向獨立的纖維束，而這種結構恰好限制了水分子向各個方向的自由擴散，具有比其他組織（例如灰質）更高的各向異性。利用DTI可以得到擴散系數D、張量矩陣及其本征值λ和對應的本征向量e。利用這些參數，可以反映腦白質纖維束的完整性，并且可以在此基礎上進行白質纖維束追蹤成像，進而對腦灰質區域間的白質纖維連接進行分析。DTI測得的白質各向異性被認為是神經軸突完整與否的指標，是目前唯一能在活體測量白質密度或完整性的技術。DTI獨特的優勢為AD的早期檢測及診斷提供了可能。

目前國內外關于引用DTI研究老年性癡呆已取得不少研究成果，Bozzali等[3]研究16例AD患者后發現，患者在胼胝體、額、顳、頂葉平均彌散系數增高、各向異性（Fractional Anisotropy，FA）降低。該研究還認為AD患者的白質纖維改變, 很可能繼發于相應皮層的神經元丟失導致的wallerian變性。Medina等[4]使用基于體素的形態測量學( voxel-based morphometry，VBM）方法研究發現：大部分MCI及輕度AD患者的DTI圖像中，FA值出現減低的部位主要集中于上縱束、額上回的弓狀纖維、后扣帶束、丘腦上及下腳、雙側大腦皮質下核團旁白質、雙側扣帶回前部皮質下白質、內囊等。有研究表明MCI的FA在后扣帶回減低，在胼胝體并無減低；而AD的扣帶纖維和胼胝體壓部其FA都有減低。提示DTI對于扣帶纖維FA值的測量可能是一個比海馬體積測量更為敏感的發現早期AD的病理標志物。在比較海馬體積的基礎上加入DTI方法，能將AD和MCI從正常對照中區分出來。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

本研究獲得福州總醫院倫理委員會批準。病例組選取2012年10月～2013年10月就診的17名AD患者 (男8例，女9例，平均年齡78.71±5.08歲)。所有患者符合以下診斷標準：① 根據美國神經病、語言溝通和卒中研究所、老年性癡呆及相關疾病學會（NICNDS-ADRDA）制訂的標準確定AD診斷；② 簡易精神狀態檢查（mini mental state examination，MMSE）測得癡呆程度MMSE≤23 分；③ 根據Hachinski缺血指數表得分<4 分；④ 臨床癡呆分級為1；⑤ 無精神或神經病史；⑥ MRI 檢查發現除了腦萎縮和深部白質少量T2WI 高信號(最大直徑<1 cm)外，無其他異常改變。

從社區招募正常老年志愿者17例（男9例，女8例），年齡69.87±5.75歲，教育程度均初中畢業及以上。入組標準為：① 有獨立的行為能力且神經檢查正常；② 無任何精神或神經病史；③ MRI除了腦萎縮和深部白質少量T2WI高信號(最大直徑<1 cm)外，無其它異常改變；④ MMSE評分≥27 分。⑤ 臨床癡呆分級（CDR）為0。

所有被試者體內均無金屬植入物或沒有MRI檢查禁忌癥，自愿參加并簽署知情同意書。

1.2 掃描方法及參數

采用德國SIEMENS公司生產的Magnetom TrioTim 3.0 T（Magnetom Trio, Siemens，Erlangen，Germany）超導磁共振機，配套頭部相控陣線圈。常規掃描顯示大腦內無明顯異常信號后，開始行DTI掃描，采用單次激發自旋回波平面成像（single shot spin echo echo-planar imaging，single shot SE EPI ）序列，進行腦的橫斷面成像，掃描層面平行于前后連合線，TR/TE=2000/30 ms，層厚為4 mm、層間距為0 mm，翻轉角Flip angle=90°，FOV=240 mm×240 mm，矩陣64×64，擴散敏感梯度方向數為30，DTI掃描時間為488 s。

1.3 DTI數據后處理

DTI原始圖像DICOM數據。經由格式轉換工具，在Diffusion Toolkit軟件中進行重建（Reconstruction）處理，以計算DTI數據的FA圖，利用SPM8將b=0的DTI數據與解剖圖像T1模板配準（Coregister Estimate & Reslice）處理，然后將配準所得參數應用于相應FA圖上，使所有被試圖像信息標準化，并生成配準后的FA圖

采用SPM8的二次統計模塊及蒙片對正常老年人和AD病人FA參數圖進行基于一般線性模型的t檢驗。

2 結果

測量默認網絡各腦區的FA值，并將AD組和正常對照組的FA值進行組間t檢驗。顯示AD組各默認網絡腦區FA值均較正常組明顯減低（P<0.05)，見表1。

選擇腦白質纖維束聯絡系（雙側扣帶束前、后部）、連合系（胼胝體膝部、體部及壓部）、投射系（內囊前、后肢）的ROI（圖1），取其FA值行統計分析（圓形ROI，面積4 mm2）。選擇依據如下：① 聯絡系（雙側扣帶束前、后部）：扣帶束位于扣帶回和海馬旁回的深部，連接邊緣葉各部的纖維束。前部與內臟運動、骨骼肌運動或內分泌的情感控制有關，后部與空間定向力或與記憶相關的對周圍環境的評價功能有關[5]。② 連合系（胼胝體膝部、體部及壓部）：主要連接運動中樞、運動性語言中樞、雙側相應視聽中樞及參與共濟運動，是綜合和匯集雙側大腦半球認知功能的聯系通道[4]。③ 投射系（內囊前、后肢）：聯系大腦皮層和皮層下結構(包括基底核、間腦、腦干、小腦和脊髓)的上、下行纖維，稱為投射纖維，絕大部分的投射經過內囊[6]。測量以上感興趣區的FA值，比較AD組和正常對照組FA的差異。結果表明，AD組各感興趣FA值平均值均低于正常對照組，其中右側內囊前肢兩者差異有統計學意義（P<0.05)，見表2。

3 討論

3.1 阿爾茨海默病背景

以進行性認知、功能及行為退行性病變為主要特征的癡呆在全球廣泛存在，給不同國家的社會經濟發展帶來了嚴重的負擔。目前，全球約有24，000，000癡呆病人，預計2050年患病人口將是目前的4倍[7]。目前，我國AD患者已近600 萬，到21 世紀中葉，AD患者將接近2 000萬，發病后平均生存時間約7～11年[8]。

目前，國內外對于診斷AD尚無統一公認的特異性診斷標準，主要依靠病理學檢查與神經心理學測試，診斷結果存在一定程度的主觀性，進而導致準確度及敏感度較低。如何能夠早期準確診斷本病并對本病進行干預性治療已成為當務之急。

3.2 組間檢驗結果分析

通過對腦白質纖維束ROI的FA值分析，可以發現AD組各ROI（雙側扣帶束前、后部、胼胝體膝部、體部及壓部、內囊前、后肢）的FA值較對照組均減低，這些研究結果與國內外文獻報道相符[9-11]。

扣帶束連接廣泛，其纖維聯系海馬、海馬旁回、扣帶回、前丘腦、杏仁體、隔核、額葉、顆極、島葉及眶回等，尤其是海馬、海馬旁回與扣帶回的連接通路;扣帶束也是重要的膽堿能纖維，在傳送乙酞膽堿遞質中具有重要作用[5-8]。這些膽堿能纖維各向異性下降可能導致乙酞膽堿的減少，并反映出軸突的丟失并導致脫髓鞘改變?？蹘菢嫵捎洃浵嚓P連的Papez回路的重要組成部分，與情景記憶、定向力、構成行為等各種功能有關[12]?？蹘蟛康木植繐p傷，會引起記憶障礙或空間的定向力障礙。Patwardhan[13]等利用PET研究中發現在AD病程早期，扣帶束既已出現代謝減低，甚至早于海馬。不僅在ROI研究，在利用纖維示蹤技術研究中也發現有同樣的變化[5]。另外，通過選取后扣帶回分別測量兩組受試者Reho值，也可以發現AD組病人Reho值較對照組明顯減低，說明后扣帶回無論在結構成像還是功能成像方面，都與AD患者認知功能的減低密切相關。

通過內囊的傳導束主要有皮質腦干束、皮層脊髓束、丘腦皮層束、視覺徑路、聽覺傳導徑、額、橋腦束、枕顳橋腦束和大腦皮層到丘腦的傳導束。本研究顯示雙側內囊前、后肢FA下降，這與之前的研究相符[14]，尤其是皮質-丘腦部位之間的輻射。而此區的輻射投射到運動皮層，這也解釋了AD病人出現的運動不協調等臨床癥狀[4]。另外，有學者[15]研究提出，既定認為AD的記憶損害完全歸咎于內側顳葉的神經損害的觀點不夠全面，而把內側顳葉、丘腦及后扣帶回作為一個整體的功能網絡來分析其功能的缺失會更加準確。

胼胝體位于大腦縱裂底部，是連接兩側大腦半球最大的連合纖維束，呈放射狀分布于雙側半球相應區域，胼胝體的纖維在半球內向前、后和兩側放射，連接兩半球額葉、頂葉、顳葉和枕葉，使大腦在功能上成為一個整體。胼胝體主要連接運動中樞、運動性語言中樞、雙側相應視聽中樞及參與共濟運動，是綜合和匯集雙側大腦半球認知功能的聯系通道。人類的情感及各種認知活動，大都需要雙側大腦半球的整合，因此，胼胝體不同部位受損，會出現相應的大腦半球失連接癥狀[9]，胼胝體膝部連接額部皮層，胼胝體壓部連接顳、頂部皮層，通過對前兩組感興趣區的FA測量，我們可以發現壓部的FA值減低較膝部更為明顯，這與之前的研究相仿[10]，說明顳頂部的纖維連接比額部的纖維連接更易受侵犯。胼胝體體部占胼胝體組成的絕大部分，不僅連接著雙側大腦半球同源的皮層，而且胼胝體部下嘴連接著皮層下核團與內側顳葉[11]，這也在一定程度上解釋了AD組該區域FA下降的病理表現。

4 結論

DTI作為目前唯一的一種無創、體外的檢測腦白質纖維束完整性的功能成像方法，為研究AD相關腦白質病變提供了大量的信息。通過分別對連合系、聯絡系以及投射系三種類型白紙纖維束的定量分析，使得我們能夠把微觀的病理生理學的發現（老年斑、神經纖維纏結等）與宏觀的功能影像學的檢測結果（腦灰、白質的萎縮，代謝的減低）更加深入地聯系在一起，開闊了我們的視野，進而使得我們有了可靠的工具，深入剖析連接在不同功能腦區之間，繁多而有序的白質纖維束的病理變化，并作為功能影像學與神經心理學的有力補充，為進一步提高早期AD診斷率提供更加可靠的理論依據。

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Study on Diffusion Tensor Imaging of Alzheimer's Patients

LI Huia, TAO Leia, NI Ping2, NIE Meia, WU Qing-qinga, WU Yu-zhena, CHEN Zi-qiana
a. Department of Medical Imaging, b. Department of Medical Engineering, Fuzhou General Hospital of Nanjing Command, Fuzhou Fujian 350025, China.

Objective To explore the changes of FA values obtained by diffusion tensor imaging (DTI) study of patients suffered from Alzheimer’s disease. Methods 17 cases of AD and 17 cases of controls underwent DTI scan using Siemens Magnetom TrioTim 3.0T MR scanner. Fractional anisotropy (FA) values of ROI in white matter tracts and DMN regions were obtained, and FA values of the two groups were compared. Results FA values in different zones in DMN and various regions of interest which represent different types of fibers were lower in AD patients than that in the control group. Conclusion There were typical changes of DTI in AD patients, and it may help the early diagnosis of the disease.

superconducting MRI; Alzheimer's disease; diffusion tensor imaging; default mode network

R197.39；TH789

A

10.3969/j.issn.1674-1633.2014.11.001

1674-1633(2014)11-0001-04

2014-07-09

福建省社會發展科技重點項目（2012Y0057）；南京軍區重大課題（10Z030）。

倪萍，南京軍區福州總醫院醫學工程科主任，高級工程師。

通訊作者郵箱：511091680@qq.com