藥物誘導硬皮病

黃 婧，李夢濤，曾小峰

中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院風濕免疫科，北京 100032

·綜 述·

藥物誘導硬皮病

黃 婧，李夢濤，曾小峰

中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院風濕免疫科，北京 100032

藥物相關疾??；系統性硬化癥

硬皮病(scleroderma)是一類病因不明的自身免疫性疾病，主要病變是組織細胞外基質蛋白過度累積、全身性血管病和免疫介導的炎癥。雖然大多數硬皮病病因尚不明確，但部分患者是在接受某些特定藥物治療后出現硬皮病樣改變，故稱為藥物誘導硬皮病(drug-induced scleroderma)。誘導硬皮病的藥物很多，其中博來霉素誘導的硬皮病[1- 2]最為多見，科研工作者利用這一現象構建了經典的硬皮病動物模型[3- 4]，廣泛用于硬皮病科學研究。本文主要針對藥物誘導硬皮病的臨床特點、發病機制、相關診治進行闡述，以期引起臨床醫師的重視，為診治藥物誘導硬皮病提供借鑒。

誘導硬皮病的藥物

20世紀80年代，人們發現一些正常人接觸某些化學物質，如硅、石英和殺蟲劑[5- 6]后會發生類似硬皮病樣改變[7- 8]。藥物或其他化學物質誘導發生硬皮病的現象，逐漸引起人們的重視。

博來霉素

博來霉素是一種常用的抗腫瘤藥物，其誘導的硬皮病最為多見，研究也最為深入。博來霉素的不良反應主要呈劑量依賴性，且多發生在皮膚和肺部，這是因為這些部位的博來霉素水解酶活性缺乏[9]，從而造成毒性物質累積。

博來霉素誘導硬皮病的報道較多[2]，1980年最早報道了2例男性患者在接受博來霉素治療后，發生了進行性系統性硬化癥皮膚纖維化改變，且皮膚成纖維細胞生成膠原纖維增多，并誘導了淋巴增殖性反應[1]。博來霉素誘導硬皮病患者的臨床特征：(1)多數急性或亞急性起病，偶有慢性起??；(2)表現為近端皮膚硬化和指(趾)硬化，且以局限性皮膚系統性硬化居多；(3)發生雷諾現象、指尖凹陷性瘢痕和內臟器官受累較少；(4)部分患者抗核抗體陽性，但均不是硬皮病特征抗體；(5)多數患者停止使用博來霉素后，硬皮病癥狀可緩解，少數患者仍有指硬化。

全身性血管病是硬皮病一個重要的、且是發生最早的病變，其最重要的組織學特征是毛細血管或小血管內皮細胞增殖，導致血管壁進行性增厚。博來霉素誘導硬皮病的最主要病變仍是細胞外基質蛋白累積，但也存在血管壁增厚、血管內皮細胞和血管平滑肌細胞增生等改變[10]。目前，關于博來霉素誘導硬皮病的全身性血管病還有待進一步研究。

紫杉烷

紫杉烷是一類廣泛用于乳腺癌、胃癌、非小細胞肺癌和卵巢癌的抗腫瘤藥物，關于該藥物誘導硬皮病的報道也不少見[11]。紫杉烷誘導硬皮病的臨床特征：(1)多數患者用藥后6個月以上才發生硬皮病樣改變；(2)皮膚硬化過程進展不對稱；(3)較少出現雷諾現象、甲周毛細血管改變和內臟器官受累；(4)抗核抗體、抗著絲點抗體等多為陰性；(5)停藥及糖皮質激素治療效果不肯定。

不同于博來霉素的是，在紫杉烷誘導硬皮病患者中并未發現硬皮病特征的血管病變[11]。 Takahashi等[11]

研究結果表明，紫杉烷可誘導真皮成纖維細胞激活，而不誘導微血管內皮細胞激活，因此不會發生硬皮病特征的血管病變，提示不同藥物誘導的硬皮病，其發病機制存在差異。

其他藥物

其他抗腫瘤藥物，如順鉑、尿嘧啶替加氟(uracil-tegafur，UFT)[12]等，也可誘導硬皮病樣改變。但使用抗腫瘤藥物的患者多數因為腫瘤原發病而用藥，為此需要除外腫瘤相關皮膚改變。雖然一些研究發現存在副腫瘤性硬皮病[13]，然而藥物誘導硬皮病患者多數不出現雷諾現象，抗核抗體也多為陰性，最重要的是停藥后病情會趨于緩解、甚至可逆。這些特征有助于與副腫瘤性硬皮病鑒別。

另外，其他非抗腫瘤藥物也可誘導硬皮病，如用于預防偏頭痛的二甲麥角新堿[14]、組織蛋白酶K抑制劑balicatib[15]、可卡因[16]、干擾素[17]等藥物。

藥物誘導硬皮病的共同特征

不同藥物誘導硬皮病具有共同特征：(1)硬皮病的發生與用藥相關，多數患者用藥后很快發生硬皮病樣改變，少數呈慢性病程，且停藥后疾病可逆或可以緩解；(2)臨床上主要以肢端腫脹、皮膚硬化、指(趾)硬化等為主要表現，多呈局限型系統性硬化癥，少數可以表現為彌漫型系統性硬化癥；(3)較少伴有雷諾現象、內臟器官受累；(4)自身抗體多為陰性，或非特異性自身抗體陽性；(5)組織學改變主要以真皮纖維化改變、細胞外基質蛋白累積為主。

藥物誘導硬皮病的發病機制

不同類型細胞參與

博來霉素誘導硬皮病小鼠受累組織器官中，T淋巴細胞、巨噬細胞和肥大細胞等單個核細胞數目常增多或被激活[3]，這與原發性硬皮病的表現一致。此外，嗜酸性粒細胞[18]和內皮細胞[19]活化也參與了博來霉素誘導硬皮病的發病機制。

首先，參與的T淋巴細胞主要是CD4+ T細胞，其是硬皮病受累皮膚組織中的主要淋巴細胞，參與真皮膠原蛋白過度累積[20]。然而，淋巴細胞缺乏無胸腺裸鼠和嚴重聯合免疫缺陷(severe combined immunodeficient，SCID)小鼠研究顯示，博來霉素仍可誘導出與對照小鼠水平相當的真皮和肺部纖維化改變[21- 23]，說明博來霉素誘導硬皮病的過程是非淋巴細胞依賴性的。

其次，巨噬細胞在纖維化過程中也起著重要作用。其主要作用是釋放前炎癥因子和成纖維介質，如轉化生長因子β(transforming growth factor-β, TGF-β)和血小板衍生因子(platelet-derived growth factor, PDGF)[24]。此外，巨噬細胞還是活性氧簇(reactive oxygen species, ROS)的可能來源，而活性氧簇在博來霉素誘導硬皮病的發病機制中是一個重要的介質。

還有一個重要的細胞類型就是肥大細胞。和巨噬細胞一樣，肥大細胞可以釋放許多成纖維介質，包括組胺、纖溶酶、TGF-β、堿性成纖維細胞生長因子(basic fibroblast growth factor, bFGF)、PDGF和白介素- 4(interleukin 4，IL- 4)。但在博來霉素誘導硬皮病小鼠的真皮和肺纖維化改變中，肥大細胞不是必需的要素[4,25]。

炎癥介質

TGF-β是纖維化改變的重要發病機制之一。TGF-β是成纖維細胞一個很強的趨化因子，可造成成纖維細胞在病灶組織中富集[26]。TGF-β引起纖維化改變的機制：(1)誘導細胞外基質蛋白合成；(2)調節細胞基質黏附蛋白受體表達；(3)調節分解細胞外基質蛋白水解酶的活性[26]。有研究顯示，用博來霉素刺激體外小鼠肺成纖維細胞，可誘導TGF-β mRNA及蛋白質合成水平增加，最終導致原膠原蛋白轉錄增多[26]，提示TGF-β在博來霉素誘導硬皮病的纖維化過程中起著重要作用。

TGF-β信號途徑在博來霉素誘導硬皮病發病機制中具有十分重要的作用。TGF-β通過與II型受體結合而激活I型受體，Smad家族的胞漿介質被磷酸化，從而將信號傳達到細胞核。在藥物誘導硬皮病，Smad 7被下調、而Smad 3卻被上調[27]。Smad 7被認為是TGF-β誘導一系列基因轉錄和信號途徑的拮抗劑，在博來霉素誘導肺纖維化組織中，Smad 7表現出抗纖維化作用[28]。

另外，參與纖維化改變的細胞因子還有很多，如bFGF、PDGF、IL- 4等。且一些細胞黏附分子(cellular adhesion molecule, CAM)，如內皮細胞選擇素(E-selectin)在博來霉素誘導硬皮病肺臟組織中也表達上調[29]，說明細胞黏附分子參與其發病過程。

氧化應激

ROS產生于多種代謝和生化反應途徑。在硬皮病中，成纖維細胞本身具有產生ROS的功能[30]。

ROS在纖維化過程中起著重要作用，是藥物誘導硬皮病的發病機制之一。ROS具有氧化損害DNA、損害內皮細胞及激活血小板等作用，從而可導致一些黏附分子、炎性介質和成纖維因子上調[31]。另外，低張力氧化應激可以促進成纖維細胞增生[32]和膠原蛋白合成[33]，進一步參與組織纖維化過程。

細胞凋亡

有研究表明，過度細胞凋亡是硬皮病發病的一個重要機制，這主要由Fas-FasL途徑和半胱天冬酶- 3(caspase- 3)激活而介導。博來霉素治療可以使FasL mRNA表達上調，另外還能使半胱天冬酶- 3表達和活性增強[34]。有研究顯示，用抗FasL抗體治療，可以使末端脫氧核苷酸轉移酶(terminal deoxynucleotidyl transferase，TdT)陽性單個核細胞減少，使半胱天冬酶- 3活性明顯減低，阻斷由博來霉素誘導的過度細胞凋亡，最終達到減少博來霉素誘導皮膚硬化和肺纖維化改變的目的[34- 35]。有研究表明，在Fas缺陷小鼠和FasL缺陷小鼠，博來霉素誘導產生硬皮病的作用被抑制[36]。這些證據都支持細胞凋亡參與博來霉素誘導硬皮病發病機制這一理論。

藥物誘導硬皮病的治療

藥物誘導硬皮病的最主要治療手段是停止使用致病藥物，多數患者在停藥后病情逆轉；少數病情不緩解或者緩解較慢的患者，可以考慮使用藥物或其他治療手段。

針對TGF-β靶向治療是主要的治療方案。博來霉素誘導小鼠同時使用TGF-β單克隆抗體，可以起到抗纖維化的作用[37]。肝細胞生長因子[38]、15-脫氧-Δ12,14-前列腺素J2(15 deoxy-Δ12,14-prostaglandin J2，15d-PGJ2)[39]和腫瘤壞死因子α加工抑制劑- 1(tumor necrosis factor-α processing inhibitor- 1,TAPI- 1)[40]也可以抑制博來霉素誘導硬皮病小鼠皮膚纖維化過程，而其主要機制是通過下調TGF- β1表達。

白介素- 6受體拮抗劑[41]、α-促黑色素細胞激素(α-melanocyte-stimulating hormone, α-MSH)[42]也能用于藥物誘導硬皮病的治療。

除了這些特殊藥物外，常用于自身免疫性疾病的免疫抑制治療對于藥物誘導硬皮病也有效。有研究證明，生物制劑依那西普(etanercept)通過下調TGF-β1表達可以用于藥物誘導硬皮病的治療[43]。但甲氨蝶呤[44]和沙利度胺[43]等免疫抑制劑則治療效果不佳。另外，霉酚酸酯和達克珠單抗(daclizumab)都是抗T細胞免疫抑制藥物，研究證明也可阻止博來霉素誘導皮膚纖維化病變的發展[45]，但對已形成的纖維化組織療效尚不明確。靜脈注射免疫球蛋白也可能有效[46]。

其他可以抑制博來霉素誘導硬皮病的藥物還有溴氯哌喹酮[47]、羅格列酮[48]等。這些藥物都可以抑制膠原蛋白和其他細胞外基質蛋白的表達和累積，從而達到抑制纖維化的作用。然而，這些藥物對于已形成的組織纖維化作用均不明確。

除了藥物治療，紫外線(ultraviolet A，UVA)光療也可供選擇。對于原發性硬皮病，UVA光療可以有效緩解患者的皮膚改變。但對于藥物誘導硬皮病的報道較少，只有一例博來霉素誘導硬皮病患者，使用UVA光療后初期病情緩解，停用后復發，復發后再治療則無效的報道[49]。

綜上，藥物誘導硬皮病多數結果來自于博來霉素誘導硬皮病，其是否能夠代表所有藥物誘導硬皮病，尚需更多的研究證實。TGF-β誘導的成纖維過程、氧化應激反應和細胞凋亡這三大關卡是治療藥物誘導硬皮病的主要靶向目標。盡管藥物治療藥物誘導硬皮病的研究很多，但該病的最佳治療方式仍是停止用藥，而對于已發生的藥物誘導硬皮病的治療方法仍然匱乏。因此關注藥物誘導硬皮病，早期診斷、停用可疑藥物，對改善預后意義重大。

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