叔丁基-2-氨基-4-苯乙基苯基氨基甲酸酯合成方法比較

劉鳳華，李洪澤，呂玉光，張 杰，張 莉，焦淑清

(佳木斯大學 藥學院 黑龍江省生物藥制劑重點實驗室,黑龍江 佳木斯 154007)

中樞神經系統退行性疾病——阿爾茨海默病(alzheimer’s disease, AD)，一直都是醫學界研究的熱點問題之一，其主要特征是老年斑和神經元纖維纏結[1].關于AD病理機制的假說，主要是以β-淀粉樣蛋白(amyloid-β peptide，Aβ)為核心的鏈式病理變化為主[2].β-分泌酶抑制劑可從根本上減少Aβ的產生，有利于AD的防治[3-4].叔丁基-2-氨基-4-苯乙基苯基氨基甲酸酯是新型非肽類小分子β-分泌酶抑制劑的重要中間體.本文以叔丁基-2-溴-6-硝基-4-苯乙烯基苯基氨基甲酸酯為起始原料，對全新結構的叔丁基-2-氨基-4-苯乙基苯基氨基甲酸酯的合成方法進行全面系統的研究，類似化合物的合成有Fe(Zn)/醋酸合成法[5-6]、FeS/氯化銨合成法[7]、SnCI2合成法[8-9]、Na2S合成法[10]、水合肼/鈀碳合成法[11]、氫氣/鈀碳常壓合成法[12]，根據目標化合物的結構特點選取了氫氣/鈀碳常壓合成法、氫氣/鈀碳加壓合成法、甲酸銨/鈀黑合成法、甲酸銨/鈀碳合成法4種方法進行合成.

1 實驗部分

1.1 試劑和儀器

甲醇(AR級)；二氯甲烷(AR級)；鈀碳(CP級)；鈀黑(CP級)；甲酸銨(AR級)；硅藻土(CP級)；柱層析硅膠200～300目(試劑級).

液質聯用儀(Agilent Technologies 1200 LC/MSD SL) ；核磁共振波譜儀(Bruker Avance Ⅲ型400 MHz)；三用紫外分析儀(ZF-2型)；氮氫空發生器(NHAA500型)；磁力加熱攪拌器(99-1型).

1.2 叔丁基-2-氨基-4-苯乙基苯基氨基甲酸酯的合成方法

叔丁基-2-氨基-4-苯乙基苯基氨基甲酸酯的4種合成方法見圖1.

1.3 叔丁基-2-氨基-4-苯乙基苯基氨基甲酸酯的制備

1.3.1 氫氣/鈀碳常壓合成法

將叔丁基-2-溴-6-硝基-4-苯乙烯基苯基氨基甲酸酯(418 mg，1 mmol)加入反應瓶中，加入甲醇(50 mL)，升溫至50 ℃，待全部溶解后，再加入Pd/C(100 mg).向反應裝置中通入氫氣，50 ℃恒溫攪拌反應.TLC監測反應完畢(15 h)，冷卻至室溫.反應液通過硅藻土過濾，濾液減壓蒸餾后得到棕色固體.該固體用二氯甲烷溶解后，用少量飽和食鹽水和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，二氯甲烷萃取所得的有機相，減壓蒸餾后得到棕色固體，過硅膠柱純化，用V(PE)∶V(EA)=20∶1～5∶1洗脫，得到產物220 mg，收率為70.5%.LC/MS(m/z)： 313.0[M+H]+.

1.3.2 氫氣/鈀碳加壓合成法

將叔丁基-2-溴-6-硝基-4-苯乙烯基苯基氨基甲酸酯(418 mg，1 mmol)加入反應瓶中，加入甲醇(50 mL)，升溫至50 ℃，全部溶解后，向棕色溶液中加入Pd/C(100 mg).冷卻至室溫后，將反應瓶鏈接氫氣發生器，通入氫氣并加壓至0.4 MPa，室溫下恒壓攪拌反應，TLC監測反應完畢(2 h).過濾，濾液洗滌，二氯甲烷萃取，蒸餾，過硅膠柱純化得到產物243 mg，收率為77.9%.LC/MS(m/z)： 313.0[M+H]+.

1.3.3 甲酸銨/鈀碳合成法

將叔丁基-2-溴-6-硝基-4-苯乙烯基苯基氨基甲酸酯(418 mg，1 mmol)加入反應瓶中，加入甲醇(50 mL)，升溫至50 ℃，全部溶解后，向棕色溶液中加入Pd/C(400 mg)和甲酸銨(400 mg)，50 ℃恒溫攪拌反應.TLC監測反應完畢(2 h).二氯甲烷萃取，蒸餾，過硅膠柱純化，得到產物265 mg，收率為84.9%.LC/MS(m/z)：313.0[M+H]+.

1.3.4 甲酸銨/鈀黑合成法

將叔丁基-2-溴-6-硝基-4-苯乙烯基苯基氨基甲酸酯(418 mg，1 mmol)加入反應瓶中，加入甲醇(50 mL)，升溫至50 ℃，全部溶解后，向棕色溶液中加入鈀黑(400 mg)和甲酸銨(400 mg)，50 ℃恒溫攪拌反應.TLC監測反應完畢(2 h).二氯甲烷萃取，蒸餾，過硅膠柱純化，得到產物267 mg，收率為85.56%.LC/MS(m/z)：313.0[M+H]+.

2 結果與討論

4種合成方法都得到棕色固體，TLC監測Rf值相同，液質聯用儀上保留時間和分子量一致，核磁氫譜一致，即4種合成方法都可以得到目標化合物.LC/MS(m/z)：313.0[M+H]+.1H NMR：δ1.54(s,9H)，2.88(s,4H)，3.75(s,2H)，6.16(s,1H)，6.63～6.67(d,2H)，7.16～7.33(m,6H).

氫氣/鈀碳常壓合成法反應時間過長，收率相對較低，氫氣不易儲存，對裝置氣密性要求較高；氫氣/鈀碳加壓合成法，反應時間短，但是加壓條件下對反應裝置要求高，氫氣發生器成本高；甲酸銨/鈀黑合成法，常壓條件下，反應時間短，收率高，然而鈀黑成本高，并且后處理時極易引燃，實驗操作安全性不高；甲酸銨/鈀碳合成法，甲酸銨代替氫氣，安全可靠，收率高，反應條件溫和，實驗操作方便，后處理安全，綜合4種合成方法，合成叔丁基-2-氨基-4-苯乙基苯基氨基甲酸酯時，宜采用甲酸銨/鈀碳合成法.

3 結語

甲酸銨/鈀碳的催化氫化體系是合成叔丁基-2-氨基-4-苯乙基苯基氨基甲酸酯的最佳方法，該方法具有反應時間短，反應條件溫和，收率高等優點，收率為84.9%，因此，該合成方法也適于放大實驗和工業化生產，科學可行，經濟效益高，在β-分泌酶抑制劑的合成研究方面具有重要的參考價值.

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