兒童幽門螺桿菌感染的流行病學及診治現狀

吳捷

中國目前仍是幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，Hp)感染率較高的國家。兒童Hp感染不僅與消化性潰瘍、慢性胃炎等胃腸道疾病密切相關，還可能與多種胃腸道外疾病有關，如生長發育遲緩、營養不良、營養性缺鐵性貧血、特發性血小板減少性紫癜等[1]。但目前有關兒童Hp感染的流行病學資料還很匱乏，多種診斷方法各有利弊，各種治療藥物在不同地區顯示出不同程度的耐藥性，提醒臨床醫生對兒童Hp感染診治時要注意本地的耐藥情況和兒童個體差異。

1 流行病學

Hp感染了全球半數以上的人口，有報道西方國家感染率為25%～50%，發展中國家高達90%[2]，而大部分成人Hp感染是在兒童期獲得。中國Hp感染率總體上仍然很高，成人中感染率達40%～60%[3]。感染率在發展中國家較高，而在發達國家較低；同一國家內，城鄉人口之間的總感染率也可能存在巨大差異。人們從發展中國家移民到發達國家，也會提高Hp在發達國家的感染率[4,5]。

與成人一樣，兒童Hp感染在各地區差異很大，國外有關流行病學調查顯示，Hp感染率在歐洲為7%～33%，南美洲為48%～78%，亞洲為37.5%～66%，南非則高達87%[5]。中國相關調查顯示，1990～2002年1～5歲組Hp感染率為39.55%，6～10歲組為42.04%，11～20歲組為53.38%，21～30歲組為65.75%，達到高峰階段，此后均維持在較高水平[6]。2002～2004年國內多中心流行病學調查顯示，兒童Hp感染率為25%～59%，平均41%，并以平均每年0.5%～1%的速度遞增。其中1～5歲組Hp感染率為34.15%，6～10歲組為35.94%，11～20歲組為43.78%，但感染的地區差異較大，沿海經濟發達地區較內陸地區感染率低[3]。2012年沈陽地區1 150例學齡前兒童Hp感染情況調查結果顯示，感染率為13.13%，隨年齡增加而遞增[7]。此結果已低于中國以往報道的平均水平，但仍高于發達國家水平。有報道男孩Hp感染率在某些地區比女孩高，不過在成人中男女之間Hp感染率并無明顯差異[3，8]。但也有報道兒童Hp感染無性別差異[9]。

兒童期感染最可能的途徑是通過口-口或糞-口途徑傳播。已知的危險因素包括：年齡增加、低社會經濟水平、居住條件擁擠、多人同睡一張床、父母受教育程度較差、水源污染、家庭成員中有感染者尤其是母親有Hp感染[10,11]。而宿主對細菌反應、暴露環境和Hp毒力因素共同決定了感染者是否會發展成臨床疾病。Hp相關性慢性胃炎，Hp自發清除少見，因此慢性胃炎可持續存在，而根除Hp等綜合治療可在一定程度上逆轉部分患者的胃黏膜萎縮、腸化生和異型增生[12]。這提示在兒童期對Hp感染進行早期診斷和實施早期干預也可能是必要的。

2 診斷

2.1 臨床表現 Hp感染是慢性活動性胃炎和消化性潰瘍的主要病因，雖然兒童患消化性潰瘍并不多見，但與兒童慢性胃炎、消化不良、慢性腹瀉和復發性腹痛等的發病密切相關。有學者對43例原發性潰瘍兒童研究發現，Hp陽性率占53.5%[13]。根治Hp后潰瘍復發率明顯降低。所以對消化性潰瘍合并Hp感染及明確Hp感染相關的胃炎伴糜爛均應根除治療。但對于復發性腹痛、胃食管反流和功能性消化不良是否需要檢測Hp并治療還有爭議。

近年來發現Hp感染還可能參與某些胃腸外的疾病，如兒童營養性缺鐵性貧血、生長發育遲緩、營養不良、特發性血小板減少性紫癜、慢性蕁麻疹等的發生、發展過程，并與成年后的動脈粥樣硬化相關心腦血管疾病、阿爾茨海默病、帕金森病、偏頭痛等神經系統疾病有關[14,15]。

2.2 檢測方法 兒童Hp感染的診斷方法主要分為侵入性和非侵入性兩大類。

2.2.1 侵入性診斷檢測 侵入性方法依賴胃鏡活檢，包括快速尿素酶試驗(rapid urease test，RUT)、胃黏膜直接涂片染色鏡檢、胃黏膜組織切片染色鏡檢、細菌培養、基因檢測方法，如聚合酶鏈反應(polymerase chain reaction，PCR)、寡核苷酸探針雜交、基因芯片檢測等。

RUT為臨床上侵入性檢測中診斷Hp感染的首選方法。原理是Hp可產生極強的尿素酶活性，該酶水解尿素產生氨和二氧化氮，氨引起pH值升高，使反應系變成堿性，從而使pH指示劑顏色改變。其優點為簡單、費用低、診斷速度快，診斷敏感度及特異度高。因為Hp在胃黏膜不同部位分布不均，需同時取2塊組織進行檢測(胃竇和胃體各1塊)，可提高檢測敏感性。但其檢測結果可受觀察時間、細菌數量、胃內pH值、取材部位、取材大小、試劑質量等因素影響。

組織學檢測的敏感性及特異性均較高，但沒有RUT實驗經濟方便。細菌培養的方法較常用于科研，通過培養進一步進行藥敏試驗及基因層面的研究，并指導臨床治療方案，但因其培養條件要求較苛刻，在國內臨床作為檢測手段的可行性不高。PCR診斷具有快速、敏感、特異的優點，也可以作為抗生素敏感試驗，用于測定抗Hp抗生素的耐藥性。PCR診斷對胃黏膜標本的要求低，除新鮮活檢標本外，石蠟包埋和已做過RUT的標本也可應用。但是由于PCR的高敏感性，對胃鏡、活檢通道、活檢鉗的洗滌、消毒以及實驗操作都十分嚴格，否則會引起交叉性污染導致假陽性結果。

2.2.2 非侵入性診斷檢測 包括13C-尿素呼氣試驗(13C-urea breath test，13C-UBT)、糞便抗原試驗、免疫學試驗。

UBT檢測準確性高，易于操作；可反映全胃Hp感染狀況，克服因細菌呈“灶性”分布而造成的RUT假陰性。原理為同位素13C標記的尿素口服后可被Hp產生的尿素酶分解成13CO2，檢測受檢者呼出氣體中13C濃度來判斷受檢者胃內Hp感染的情況。此項檢測目前被認為是除培養外診斷Hp感染的“金標準”。UBT包括13C-UBT和14C-UBT，兒童以13C-UBT為好，由于其無放射性，已廣泛用于兒童Hp感染的診斷，其敏感性和特異性均較高，臨床推薦用于治療前Hp診斷及明確Hp是否根除，推薦可用于無條件行胃鏡檢查且依從性較好的兒童。但UBT不適合幼兒(尤其是2歲以下)，因幼兒不配合而影響準確性。另外，UBT檢測值處于臨界值附近時，結果不可靠，可間隔一段時間后再次檢測或改用其他方法檢測。

糞便抗原試驗是新建立起來的一種診斷Hp感染的酶免疫技術。Maastricht-Ⅳ共識指出，采用單克隆抗體的糞便Hp抗原試驗在治療前后的敏感性和特異性與呼氣試驗不相上下，且因其無痛苦、可操作性也較好，較適合臨床兒童確診，但國內目前尚缺乏相應試劑。

眾多共識指出，血清學檢測雖經濟方便，但其準確性不高，不能區分現癥感染和既往感染，臨床應用范圍非常有限，推薦作為高發病率地區感染預測的指標。

2.3 檢測指證 目前臨床有夸大Hp感染危害進而盲目擴大檢測人群的趨勢?！爸委熕蠬p陽性者，但如無意治療，就不要進行檢測”，這是世界胃腸病學組織制定的“發展中國家幽門螺桿菌感染臨床指南”中提出的良好實踐要點。因此應根據根除適應證進行Hp檢測，不應任意地擴大檢測對象。陳潔[16]提出Hp檢測的適宜兒童：慢性胃炎、消化性潰瘍者應常規檢測Hp；黏膜相關淋巴組織(mucosa-associated lymphoid tissue，MALT)淋巴瘤，盡管發病率很低，一旦診斷，常規檢測Hp；有消化不良癥狀的兒童不推薦常規檢測Hp，僅在癥狀嚴重不能排除器質性疾病并影響治療判定時建議檢測Hp；根治Hp感染后復查。

2.4 診斷標準[18]

2.4.1 Hp感染的診斷 符合下述三項之一者可判斷為Hp現癥感染：(1)胃黏膜組織RUT、組織切片染色或細菌培養三項中任意一項陽性；(2)13C-UBT或14C-UBT陽性；糞便抗原試驗(經臨床驗證的單克隆抗體法)陽性。血清Hp抗體(經臨床驗證、準確性高的試劑)陽性提示曾經感染，從未治療者可視為現癥感染。

2.4.2 Hp感染根除治療后的判定 應在根除治療結束至少4周后進行，首選UBT。符合下述三項之一者可判定為Hp根除：(1)13C-UBT或14C-UBT陰性；(2)糞便抗原試驗陰性；(3)基于胃竇、胃體兩個部位取材的RUT均陰性。

3 治療

3.1 根除Hp適應證 目前中國還沒有達成專門關于兒童Hp感染的診治共識，所以兒童根除Hp適應證可以參考《第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》[17]，見表1。

值得注意的是，許多證據表明，Hp感染與成人和兒童不明原因的缺鐵性貧血相關，根除Hp可升高血紅蛋白水平[18]。根除Hp可使50%以上特發性血小板減少性紫癜患者的血小板計數上升[19]。但對無癥狀或癥狀輕微的兒童，并不主張為了預防成人期Hp相關并發癥而進行根除治療。

3.2 治療方案的選擇 隨著標準三聯方案根除率的下降，Maastricht-Ⅳ共識推薦5種根除Hp的治療方案,見圖1，即在之前標準三聯方案和鉍劑四聯方案的基礎上，又增加了3種新的方案，包括序貫療法、伴同療法和左氧氟沙星三聯方案[20]。該共識中強調應根據克拉霉素耐藥率(>20%為高耐藥區)的不同而選擇不同的治療方案，國內有報道克拉霉素耐藥率為27%～38%[21,22]，但目前國內尚缺乏多地區、大樣本的兒童克拉霉素耐藥率的研究報道。

表1 推薦的根除Hp適應證和推薦強度

標準三聯方案目前仍是兒童根治Hp的最常選用的一線方案，是在PPI基礎上加兩種抗生素，有2個方案：PPI+克拉霉素+阿莫西林；PPI+克拉霉素+甲硝唑，可用呋喃唑酮替代甲硝唑。該方案的根除率已低于或遠低于80%[23]。標準三聯療法的療程從7 d延長至10 d或14 d，根除率僅能提高約5%[20]，所以兒童療程選擇要綜合考慮費用、依從性及不良反應。

在Hp高耐藥率背景下，鉍劑四聯方案(鉍劑+PPI+2種抗生素)再次得到關注。Maastricht-Ⅳ共識指出，在克拉霉素高耐藥率地區，一線方案首先推薦鉍劑四聯方案；在克拉霉素低耐藥率地區，除推薦標準三聯療法外，亦推薦鉍劑四聯療法作為一線方案。鉍劑安全性的薈萃分析表明，在根除Hp治療中，短期(1～2周)服用鉍劑安全性相對較高[24]。也有資料顯示，成人長期、大劑量應用鉍劑可對腦部和腎臟造成損害(如腦病、腎功能衰竭)。因此，兒童應嚴格掌握劑量和療程，不推薦首選。

近年提出的序貫療法，即先采用PPI+阿莫西林治療5 d，之后換用PPI+克拉霉素+甲硝唑(或呋喃唑酮)繼續治療5 d。研究提示其根除率較傳統的三聯療法高，而不良反應的發生率與傳統療法無明顯差異[25]。故歐洲兒科胃腸病、肝病與營養學會(ESPGHAN)和北美兒科胃腸病、肝病及營養協會(NASPGHAN)推薦序貫療法也可作為Hp根治的一線方案[26]，見表2。

表2 兒童Hp根治一線方案(ESPGHAN和NASPGHAN推薦)

伴同療法，即PPI+克拉霉素+甲硝唑+阿莫西林，共14 d。薈萃分析表明，伴同療法的根除率與序貫療法基本相同，高于標準三聯方案。但目前國內缺乏相關研究資料報道，且因需同時服用3種抗生素，不僅有可能增加抗生素的不良反應，還使治療失敗后抗生素的選擇余地減小。因此，在中國除非有鉍劑使用禁忌，否則不推薦伴同療法[17]。

左氧氟沙星三聯療法(PPI+左氧氟沙星+阿莫西林)在國內多中心隨機對照研究中亦未顯示優勢，這可能與國內氟喹諾酮類藥物耐藥率高有關。左氧氟沙星在國內也被禁用于18歲以下兒童。

根治前注意事項：根除治療前停服PPI不少于2周，停服抗生素、鉍劑等不少于4周?？紤]中國對克拉霉素的高耐藥性，治療前如有條件，最好行藥敏試驗。同時部分成人使用的二線藥物(如四環素、利福布汀、環丙沙星等)都被禁止或尚未被批準用于兒童，因此切忌濫用?？紤]兒童可選擇的抗生素和治療方案較為有限，故更應注意首次治療的規范化，根據當地不同藥物的耐藥性或患兒藥敏試驗選擇根治方案，提高首次治療的根除率。

關于PPI的選擇：奧美拉唑目前仍是兒童抗Hp治療的首選PPI制劑，不過研究證實，選擇作用穩定、療效高、受CYP2C19基因多態性影響較小的PPI，如埃索美拉唑，可提高根除率[27]。有研究采用埃索美拉唑，聯合阿莫西林、克拉霉素(或甲硝唑)三聯7 d方案治療兒童Hp感染，結果顯示其根除率>90%，除胃腸道反應外，未見其他明顯不良反應[28]。

對于根治Hp感染失敗兒童，有條件可進行藥敏試驗，并調整治療方案，如換用序貫療法、四聯療法，或增加藥物劑量、延長療程。同住的家庭成員必要時可考慮Hp檢測，感染者適當分餐并考慮治療。對于多次治療失敗者，考慮讓患者停藥一段時間(2～3個月或半年)，使細菌恢復原來的活躍狀態，以便提高再次治療的根除率[29]。

圖1 Maastricht-Ⅳ共識推薦的根除Hp的一線、二線和三線治療方案

此外，益生菌作為Hp根治方案的輔助藥物得到關注。但Maastricht-Ⅳ共識僅指出服用微生態制劑可以減輕根除治療的不良反應，目前還不能確定是否提高根除率。微生態制劑兒科應用專家共識指出,微生態制劑聯合抗Hp三聯或四聯療法，能夠提高成人患者Hp的根除率并減少不良反應，兒童患者可以試用[30]。但在Hp根治中選擇應用何種益生菌及其劑量、療程以及是否能提高根除率，還需要進一步研究明確。

[1] Figura N,Franceschi F,Santucci A，et al.Extragastric manifestations of Helicobacter pylori infection[J].Helicobacter，2010，15 Suppl 1:60-68.

[2] Alazmi WM,Siddique I,Alateeqi N，et al．Prevalence of Helicobacter pylori infection among new outpatients with dyspepsia in Kuwait[J]．BMC Gastroenterol，2010，10:14.

[3] 張萬岱,胡伏蓮,蕭樹東，等.中國自然人群幽門螺桿菌感染的流行病學調查[J].現代消化及介入診療，2010，15(5):265-270.

[4] Muhammad JS,Zaidi SF,Sugiyama T.Epidemiological ins and outs of helicobacter pylori: a review[J].J Pak Med Assoc，2012，62(9):955-959.

[5] Ford AC,Axon AT.Epidemiology of Helicobacter pylori infection and public health implications[J].Helicobacter，2010，15 Suppl 1:1-6.

[6] 王凱娟,王潤田.中國幽門螺桿菌感染流行病學Meta分析[J].中華流行病學雜志，2003，24(6):443-446.

[7] 張雪嬌，黃彥紅，楊柳，等.沈陽市學齡前兒童幽門螺桿菌感染的流行病學調查[J].中國兒童保健雜志，2014,22(4)：408-411.

[8] Goodman KJ,Correa P,Tenganá Aux HJ，et al．Helicobacter pylori infection in the Colombian Andes:a population-based study of transmission pathways[J]．Am J Epidemiol，1996，144(3):290-299.

[9] 金菊花,陶然.健康兒童幽門螺桿菌感染現狀的調查[J].中華醫院感染學雜志，2013，23(13):3188-3189.

[10] Mourad-Baars P,Hussey S,Jones NL.Helicobacter pylori infection and childhood[J].Helicobacter，2010，15 Suppl 1:53-59.

[11] Jafri W,Yakoob J,Abid S，et al．Helicobacter pylori infection in children:population-based age-specific prevalence and risk factors in adeveloping country[J].Acta Paediatr，2010，99(2):279-282.

[12] 王吉耀，廖二元，胡品津.內科學[M].北京：人民衛生出版社，2003:412-416，431-436.

[13] Tam YH,Lee KH,To KF，et al．Helicobacter pylori-positive versus Helicobacter pylori-negative idiopathic peptic ulcers in children with theirlong-term outcomes[J].J Pediatr Gastroenterol Nutr，2009，48(3):299-305.

[14] Czkwianianc E,Stawerska R,Hilczer M.The influence of Helicobacter pylori infection on total ghrelin and IGF-I secretion seen in children with short stature[J].Gastroenterology,2011,140(5):S686．

[15] 葉國欽.幽門螺桿菌感染與神經系統疾病研究進展[J].中華醫學雜志，2013，93(38):3082-3085.

[16] 陳潔.兒童幽門螺桿菌感染的診斷和治療[J].胃腸病學,2007,12(9):575-578.

[17] 劉文忠，謝勇，成虹，等.第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告[J].胃腸病學，2012，17(10):618-625.

[18] Yuan W,Li Yumin,Yang Kehu，et al.Iron deficiency anemia in Helicobacter pylori infection:meta-analysis of randomized controlled trials[J]．Scand J Gastroenterol，2010，45(6):665-676.

[19] Stasi R,Sarpatwari A,Segal JB，et al．Effects of eradication of Helicobacter pylori infection in patients with immune thrombocytopenic purpura:a systematic review[J]．Blood，2009，113(6):1231-1240.

[20] Malfertheiner P,Megraud F,O'Morain CA,et al．Management of Helicobacter pylori infection——the Maastricht IV/ Florence Consensus Report[J].Gut，2012，61(5):646-664.

[21] 中華醫學會消化病學分會幽門螺桿菌學組/全國幽門螺桿菌科研協作組,成虹,胡伏蓮，等.中國幽門螺桿菌耐藥狀況以及耐藥對治療的影響——全國多中心臨床研究[J].胃腸病學，2007，12(9):525-530.

[22] Song Z，Zhou L，Wang Y，et al．A Study to explore Hp antibiotic resistance and efficacy of eradication therapy in China[J]．Helicobacter，2011，16(suppl 1)：117-118．

[23] Yan X，Zhou L，Song Z，et al．Sequential therapy for Helicobacter pylori eradication in adults compared with triple therapy in china：a multiplecenter，prospective，randomized，controlled trial(abstract)[J]．Helicobacter，2011，16(Suppl 1)：87．

[24] Ford AC,Malfertheiner P,Giguere M，et al．Adverse events with bismuth salts for Helicobacter pylori eradication:systematic review and meta-analysis[J].World J Gastroenterol，2008，14(48):7361-7370.

[25] Gatta L,Vakil N,Leandro G，et al．Sequential therapy or triple therapy for Helicobacter pylori infection:systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials in adults and children[J]．Am J Gastroenterol，2009，104(12):3069-3079.

[26] Koletzko S,Jones NL,Goodman KJ，et al．Evidence-based guidelines from ESPGHAN and NASPGHAN for Helicobacter pylori infection in children[J].J Pediatr Gastroenterol Nutr，2011，53(2):230-243.

[27] Hunfeld NG,Touw DJ,Mathot RA，et al．A comparison of the acid-inhibitory effects of esomeprazole and rabeprazole in relation to pharmacokineticsand CYP2C19 polymorphism[J].Aliment Pharmacol Ther，2012，35(7):810-818.

[28] Arenz T,Antos D,Rüssmann H，et al．Esomeprazole-based 1-week triple therapy directed by susceptibility testing for eradication of Helicobacterpylori infection in children[J].J Pediatr Gastroenterol Nutr，2006，43(2):180-184.

[29] 中華醫學會消化病學分會,幽門螺桿菌學組/幽門螺桿菌科研協作組.第三次全國幽門螺桿菌感染若干問題共識報告(2007年8月廬山)[J].胃腸病學,2008,13(1):42-46.

[30] 鄭躍杰，黃志華，劉作義，等．微生態制劑兒科應用專家共識(2010年10月)[J]．中國實用兒科雜志，2011，26(1)：20-23．

(收稿日期：2014-08-29)