加快無機創新藥物開發研究的建議

陳天朗 肖慎修 陳長川

（1.四川大學化學學院，四川 成都，610064；2.四川金鐘環?？萍加邢薰?，四川 成都，610065）

就目前為止，醫藥可大致分為兩大體系，即西醫西藥和中醫中藥（或其他各民族醫學藥物，下同），雖然它們所面對要解決問題都是共同的，即為了戰勝各種疾病，保護人們身體健康，但它們二者在理論體系、治病方法和所用藥物都有很大的不同。西藥主要是有機化學合成藥物，中藥除少數來源于動物和礦物藥物外，主要是天然植物藥物。盡管這兩種醫學和藥物不同，但都對人類戰勝疾病，延長人類壽命和維持人類生存與健康做了很大的貢獻，這是應該充分肯定的。但是它們也都存在一些問題，首先它們共同的問題是這些藥物都是有機大分子或大分子團，人體的吸收較慢（特別是中藥更是如此）；而且常說“是藥三分毒”，西藥又比中藥問題多一些、大一些；其次，它們各自本身還存在一些問題：對于西藥來說，一種藥物的開發周期長，為了說明療效和藥物機理需要投入大量人力、物力，這不是一般個人和公司所能承擔的，盡管如此，由于西藥針對性強，藥效相對較快，藥理較清晰，還是受到人們的普遍歡迎，因而繼續有針對性的發展一些醫治疑難病癥的藥物，仍是今后藥物發展的一個方向；對于中醫藥來說，它已有幾千年歷史積累，有大量的藥物和藥方，對人類（特別是我們中國人）治病、防病、延年益壽也做出了很大貢獻。但也無可諱言，中醫藥也存在明顯的不足，這主要是它針對性不強，藥效慢，很多藥物的藥理不清，很多還停留在實證醫學階段，治好了病的藥就是好藥，但道理說不十分清楚，雖然這方面近年來很大進步，但和西藥相比還有很大差距，還需要下大力氣，否則要讓中醫中藥走向世界也是困難的。

歷史走到今天，鑒于中西藥都存在著一些問題，人們把尋找新醫藥的眼光投向了小分子藥物的研究。相對說來，大多數無機化合物相對有機化合物的分子要小得多，特別很多無機離子化合物，它們易溶于水，容易為身體所吸收。因此，近年來無機藥物成為了創新藥物研究的一個熱點。

應該說無機化合物作為藥物，并非今日始，我國古時就有，如砒霜，朱砂，但名聲不佳；用得多的如碘又因太普通也不引起重視，雄黃也只是在端午節才用，平時也很少用；上世紀70年代B.Rosenberg發現某些金屬鉑氨絡合物有致癌的作用［1，2］，曾引起了一陣對無機藥物的研究熱潮，但因毒性太大，問題較多，這種研究又逐漸消沉了下去。因此，多年來無機藥物的研究一直被忽視而未得到很好的發展，直到近年來才引起重視，成為了無機創新藥物開發研究的新機遇期，在有些方面已成為當前藥物研究的熱點和前沿，下面我們來討論幾個值得引起重視和研究的問題。

1 關于無機小分子藥物的研究

無機小分子藥物，特別是氣體小分子藥物研究，近年來十分火熱，而且有的已進入大規模商業應用。首先要指出的是一氧化氮（NO），這主要歸功于路易斯、伊格納羅（Louis J Ignarro）等［3］三個科學家發現了NO是心血管系統的信使分子而獲得的諾貝爾獎，使NO一炮走紅。目前國內外以商品形式的NO產品已是家喻戶曉，但目前商品化的NO產品并不是直接的NO而是由有機物L－精氨酸等多種物質在體內反應產生的原位NO，因此，它的效果反應不一，我們認為應該考慮從無機化學著手研究，看能否直接以無機物的其他形態進入人體，若能如此，效果可能更好。

除了NO外，目前更成為研究熱點和前沿的是與氫分子有關的藥物的研究和應用。自2007年7月，日本醫科大學學者Ohsawa等［4］在“自然醫學”上發表了動物呼吸2%的H2氣能有效清除自由基，可顯著改善腦缺血再灌注損傷，迅速引起極大關注。后來又有很多人研究證明氫可治療肝和心肌缺血再灌注損傷、Ⅱ型糖尿病、小腸和心臟移植引起的炎癥損傷等；國內華西醫院也證明了氫可治療腎缺血再灌注損傷，第二軍大孫建軍［5］等也證明氫可治療新生兒腦缺血缺氧損傷。大量的其他研究證明H2對很多疾病有治療作用，因而具有十分廣泛的應用前景。目前日本已有多種產品作為保健品在市場銷售。其中一種叫珊瑚鈣的產品也在我國很多地方出售，一本由兩個日本學者所寫的名為“氫的革命”的書也在流傳，國內外一場氫分子醫學的研究熱潮也正在興起［6］。

氫除了作為抗氧化劑，清除自由基外，對人類健康的潛在價值是很大的，目前有關的藥物還不是很多，作為這種藥物的開發研究還有很大的潛力和空間，在這方面無機化學也是大有可為的，但目前我們已著手開始進行這方面的研究工作并已取得了一些可喜的成果。

除了NO和H2外，還有一種無機小分子化合物ClO2也是可以作藥物研究的對象［7］。ClO2和 NO一樣也是一種含孤對電子的自由基，常溫下有類似于氯氣顏色和味道的氣體。ClO2的生產工藝很多，我們已有自己的二氧化氯生產工藝的知識產權，先后獲得了中美發明專利授權［8，9］。國內外已有將它作為消毒殺菌劑，廣泛用于自來水殺菌消毒、污水處理、石油解堵、土壤消毒、紙漿漂白、禽畜和漁業養殖、果蔬魚肉保鮮等，除此之外，國外還有將二氧化氯作為人體內外用藥物的。外用如作婦科洗滌劑、滴眼劑、白發治療等應用，作為內用藥有用100mg／L濃度的ClO2加入飲料、牛奶、果汁中飲用，對老年癡呆、心臟病、糖尿病、新生兒腦缺氧癥，高原缺氧癥等都有一定療效。特別是澳大利亞科學家用ClO2治白血病有出奇的效果，可大幅的降低白血球數量，還能使服其他藥昏迷的患者清醒。盡管如此ClO2還是沒有像H2那樣引起重視和系統深入的研究，這可能與ClO2的氣味有關，但ClO2與NO和氫不同，它在水中的溶解度大，更易于為人體所吸收，有其自己的特點，可能有更廣闊的應用前景。因此，對于ClO2作為藥物值得深入系統的研究還是很有必要的。

2 關于無機元素化學藥物的研究

眾所周知，自然界萬物皆由各種元素組成，它們也是生命的基礎。人體內元素的缺失或不平衡，都會影響體內某些器官和組織得不到正常的營養，使新陳代謝的基本生命活動異常，廢物不能及時排出，長期如此必將引起各種病變，若不及時調整，就將造成惡性循以致到最后無藥可治而使生命面臨死亡。我們這里所說的元素主要講的是無機金屬元素，特別微量元素，有人統稱為礦質元素。它們對人生命有十分重要的意義，以至在全國第四屆微量元素與健康討論會上，專家一致認為當今人類的疾病90%以上都與礦物元素缺乏和不平衡有關。因此，為了能戰勝各種疾病，使我們健康長壽，就必須保持體內各種礦質元素的平衡［10］。

但是在當今的社會，由于社會的發展使人們生活方式有很大的改變，加之環境（水、空氣、土壤等）的污染，使得我們僅從食物獲得的礦質元素，特別是微量元素已嚴重不足和不平衡，而這些元素在體內又不能合成。因此根據各人的情況，補充所需要的礦質元素，就成為人們保證身體健康、戰勝疾病所必需的了，由此也導致含這些元素的各種藥物應運而生，并有人提出了“元素平衡醫學”理論和“元素平衡養生”方法，強調元素對人類健康的重要性和補充這些元素的必要性。

目前在市面上作為商品補充這些元素的產品已經很多，有的更是家喻戶曉，如給中老年人補鈣鎂的產品，給貧血病人補鐵，給兒童補鋅產品等。除了這些補充一種或幾種元素的產品外，近年來又有采取打大包圍戰式的補充各種元素的產品，如從美國進口的“細胞食物”、濃縮均衡礦質滴（CMD）、元原樂等，廠家都自稱它們含有70多種元素，是保健食物而非藥物，服用后可全面補充人體所需元素，使人體達到元素平衡，很多病將不治而愈。

礦質元素對人體健康的重要作用及其作用機理，總體來說人們還是有一定認識的，比起前面提到的無機小分子氣體藥物的研究也深入得多，但從目前商品化的藥物來看，除少數外，針對性還是不強，打大包圍戰式的很多元素同補的情況是很多的，這些藥物是否恰當，很多問題都是值得深入研究。近年來，不少人將微量元素與中醫中藥聯系起來研究，也取得了不少進展。應該說這是提高中醫、中藥的科學水平，使其現代化的一個重要途徑，我們應該深入系統地去開展這方面的工作，研究出針對性更強的、高效的礦質元素藥物，更好地為人類健康服務。

3 抓住機遇，加快人體致病和衰老理論的研究和促進無機創新藥物的開發研究

我國是人口大國，不僅十幾億人的吃飯穿衣問題是國家要管的重中之重，生老病死也是國家應該管的重中之重，特別是在今天，人們生活好了，吃穿已不成問題了，人們更渴望健康長壽。但由于社會的發展使人們生活方式改變，環境污染等原因，人們的疾病不是少了反而是越來越多了，防病治病和健康長壽的要求也越來越強烈了。面對這種形勢，我們應該有緊迫感，應該站在戰略高度，從戰略需要出發，抓住機遇，大力開展延年益壽的藥物。無論西藥、中藥，無機藥物都要共同努力，各顯神通，無論那種藥物只要能防病治病、延年益壽都會受到人們的普遍歡迎。但如前面已經指出的那樣，無機藥物多數易溶于水，能以離子形態進入人體內，更有其自己的特點和優勢。

雖然一切有生命的物質都是活的有機體，但它們的存在與運行都與無機元素化學的作用和規律十分相關。無機元素的作用前面已經指出，這里特別談談生物體內物質的運行規律。眾所周知，人體是一個大的生化工廠，生物體內的新陳代謝是生命最基本的生理活動，而這種生理活動從化學的角度來看，各種生理反應主要是進入體內的物質的氧化還原反應為主的反應為基礎的，因此人體就是一個大的氧化還原系統，人體各種疾病的發生和衰老的原因都是體內氧化還原失衡所引起的。中醫所說的“十病九失衡”就是這個意思。目前關于人體致病和衰老的國際通常流行的觀點，無論Harman的“自由基”理論還是Sohal的“氧化應激”理論其實質都離不開體內物質的氧化還原失衡。國內也有學者持相同看法，但這種氧化還原不平衡是如何引起的呢？國內外學者都沒有很好的回答，我們認為氧化還原的本質是物質電子的得失或轉移，所以體內氧化還原失衡就是體內電子（電荷）的不平衡造成的。而目前的主要表現是體內電子缺失（不足）造成了氧化還原的不平衡從而導致細胞中的線粒體內的電子傳遞鏈不能正常運轉，引起新陳代謝異常，“能量貨幣”ATP產量不足，免疫力低下（甚至免疫系統被破壞），并產生大量的活性氧自由基，從而引起各種疾病和衰老。因此調節人體內電子平衡對防止疾病和衰老有重要的作用，而氫原子由于電子親合勢、質量和體積都小，易于作為電子的供給體，同時又有提供氫離子，它們對自由基的消除和激活線粒體內的電子傳遞鏈有十分重要的作用。因此氫對人體的防病和延緩衰老具體特殊的意義就可以理解了。我們在此提出的這種關于各種疾病產生和衰老的新觀點，無疑將有利于生命科學的發展和有關創新藥物的研究開發。

前面已經談了一些無機藥物和傳統的中西醫藥物不同，有其自己的特點，根據我們提出的關于人體疾病產生和衰老的新觀點和新思路，在創新藥物研究方面，無機藥物比中西藥物的研究有更大的優勢。由于我國人口多醫藥負擔重。因此，我們提出建議，必須從戰略需要出發抓住機遇，大力加快無機創新藥物的研究，盡快研究出能為人民的健康和延年益壽的無機創新藥物來，為我國人民和世界人民的健康做出我們的貢獻！

（注：本文主要內容曾在2013年10月由中國化學會產學研委員會組織在重慶西南大學召開的“化學與創新藥物”研討會上報告過，發表前作了少些修改和補充。特此說明。）

［1］D.R.Williams.As introduction to bio－inorganic chemistry（M）CC Thomas Illinois U.S.A.1976.

［2］戴安邦，等.配位化學（M）.無機化學全書第十二卷.北京科學出版社，1987.738－742.

［3］Louis J Ignarro.吳壽嶺，楊剛虹主譯.一氧化氮讓你遠離心腦血管?。∕）.北京：北京大學醫學出版社，2007.

［4］Ohsawa I.Ichikawa M.and Ohta S et al.Hydrogen acts as a therapeutic antioxidant by selectively reducing cytotoxic oxygen radicals（J）.Nat Med.13.2007：688－694.

［5］孫學軍.氫氣生物醫學概述.引自“Http：blog.sciencenet.cn／u／孫學軍”.

［6］及川胤昭，內藤真禮生.叢峰松譯.氫的革命——從氫的本質到醫學驗證看負氫離子的神奇功效.北京：科學普及出版社，2012.

［7］陳天朗.新型殺菌消毒劑二氧化氯的性質、生產方法及其應用（M）.成都川大金鐘科技有限公司、四川金鐘環?？萍加邢薰荆▋炔繒?，2007.

［8］陳天朗，吳珧萍，肖慎修.一種制備二氧化氯同時聯產無機鹽和／或復合肥的方法（P），中國專利，ZL02133934.1.

［9］Chen Tian－lang.Wu Yao－Ping.Xiao Shen－xiu.Mthod of producing chlorine deioxide which employs alkaline chlorate in a mineral acid medime and urea as a reducing agent（P），US 6921521.B2.

［10］吳東.微量元素為你贏得健康人生.醫藥導報，2007.