高尿酸血癥與腔隙性腦梗死的相關性研究

徐曉 劉進

高尿酸血癥與腔隙性腦梗死的相關性研究

徐曉 劉進

腦血管病是高發病率與高病死率的疾病。其中腦梗死約占75%～85%，而腔隙性腦梗死約占腦梗死的20%～30%[1]。腔隙性腦梗死系指大腦深部白質或腦干穿通動脈病變和閉塞導致的缺血性微梗死，經慢性愈合后所形成的不規則腔隙，影像學改變為梗死灶＜1.5cm，是老年人的常見病，高發年齡在60～70歲。臨床表現為頭暈、頭痛、肢體麻木、眩暈、記憶力減退、反應遲鈍、抽搐、癡呆，少見精神癥狀，無意識障礙。其病死率和病殘率較低，但復發率較高，目前尚無有效的治愈方法。隨著我國社會人口老齡化水平的增加，腔隙性腦梗死的發病率逐年上升。目前腔隙性腦梗死危險因素有高齡、高血壓、吸煙、男性、糖尿病等[2]。而有些因素如高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA），是一個尚未引起人們足夠重視的異常生化指標。本研究探討HUA與腔隙性腦梗死的臨床相關性，現報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選擇2008-10—2010-10杭州市第一人民醫院吳山院區收治的130例腔隙性腦梗死患者（觀察組），其中男76例，女54例，年齡40～75（67.2±4.3）歲；均符合第4屆全國腦血管病會議制定的腔隙性腦梗死診斷標準[3]。發病均＜72h，均經頭部CT和（或）MRI檢查明確診斷為TOAST分型標準中的小血管閉塞性卒中（即腔隙性腦梗死）的影像學表現。收集120例同期杭州市第一人民醫院吳山院區健康體檢的患者（對照組），其中男80例，女40例，年齡40～75（65.2±4.1）歲。均進行腔隙性腦梗死危險因素（如高血壓、高血糖等實驗室檢查及吸煙史）測定。其中，觀察組包含70例高血壓，55例糖尿病，68例吸煙患者，對照組包含65例高血壓，42例糖尿病，53例吸煙患者。兩組的危險因素比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 實驗方法 所有受檢者均禁用含嘌呤高的食物（如動物內臟、蝦、沙丁魚、黃豆、濃肉湯等）2d，且空腹12h后清晨抽肘靜脈血4ml，分離血清，3h內完成檢測。采用日本Olympus公司Au-400全自動生化分析儀測定血尿酸。男性和絕經后女性血尿酸＞420μmol/L、絕經前女性＞360μmol/L為HUA。將HUA患者分為HUA（伴痛風組）及HUA（無癥狀組），測定兩組的腔隙性腦梗死的發病率。

1.3 統計學處理 采用SPSS 17.0統計軟件。計量資料以表示，組間比較采用t檢驗，計數資料組間比較采用χ2檢驗。

2 結果

2.1兩組患者HUA檢出率及血尿酸水平對照 見表1。

表1 兩組患者HUA檢出率及血尿酸水平對照

由表1可見，觀察組HUA增高比例及血尿酸水平均明顯高于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.01），說明血尿酸水平與腔隙性腦梗死有密切關系。

2.2 兩組HUA患者的腔隙性腦梗死發病率比較 HUA（伴痛風組）腔隙性腦梗死11例，其中觀察組8例，對照組3例，腔隙性腦梗死發病率72.7%。HUA（無癥狀組）腔隙性腦梗死43例，其中觀察組33例，對照組10例，腔隙性腦梗死發病率76.7%。兩者比較差異無統計學意義（χ2=0.077，P＞0.05）。

3 討論

腔隙性腦梗死是長期高血壓引起的腦深部白質及腦干穿通動脈病變和閉塞導致缺血性微梗死。缺血壞死和液化腦組織由吞噬細胞移走形成腔隙。由于位于腦相對靜區許多病例臨床不能確認，往往易被忽視。

尿酸是通過黃嘌呤脫氫酶或黃嘌呤氧化酶降解嘌呤形成的，約2/3尿酸由腎臟排泄，其余尿酸由消化道清除。嘌呤代謝紊亂，能量代謝異常及腎臟對尿酸的排泄障礙均可引起血液中的尿酸濃度升高。HUA是指在正常嘌呤飲食狀態下，非同日2次空腹血尿酸水平男性高于420mmol/L，女性高于360mmol/L，其為痛風的發病基礎，但不足以導致痛風，當HUA患者出現尿酸鹽沉積、關節炎和（或）腎病、腎結石等癥狀時,稱之為痛風，臨床表現為痛風性急性關節炎反復發作、痛風石沉積、痛風石性慢性關節炎和關節畸形，痛風性腎?。ò蚤g質性腎炎和尿酸腎結石形成）。血尿酸水平越高，未來5年發生痛風的可能性越大。本研究中無癥狀組與痛風組兩者尿酸水平均符合HUA診斷標準 [分別為（450.2±43.1），（479±39.5）μmol/L]，且兩者間尿酸水平差異無統計學意義。

近年來的國內外研究及流行病學表明，HUA與腦血管病的發生有關[4]。尿酸與腦梗死呈正相關，是腦梗死的重要危險因素之一[5]。尿酸水平越高，腦梗死的發病率越高、預后越差，且遠期血管事件（腦梗死復發、心肌梗死等）發生率越高[6]。WHO已經在1989年將HUA確定為腦血管病的獨立危險因子[7]。HUA作為腦血管病的一個重要危險因素常與心腦血管疾病的其他危險因素如高血壓、糖尿病、血脂代謝紊亂等聚集存在[8]，并相互影響。一項前瞻性臨床試驗共納入4 385例55歲以上無心肌梗死和缺血性卒中病史的志愿者，平均追蹤8.4年，其結果顯示，血清尿酸水平與缺血性卒中的發生密切相關[9]。Miedema等[10]對226例患者的尿酸水平進行了分析，認為入院時的尿酸水平與急性缺血性腦卒中的短期及長期預后無關。此外，有數個臨床研究表明，尿酸水平升高與急性腦梗死呈負相關。Karagiannis等[11]研究了435例急性腦梗死和腦出血患者，認為急性腦卒中患者尿酸水平升高是早期死亡風險增加的獨立相關因素。Newman等[12]在對140例患2型糖尿病的急性腦卒中患者的隊列研究中，通過逐步回歸分析方法排除混雜因素，發現血清尿酸值升高與預后不良相關。Kim等[13]在23 849例成人中展開的16個隊列研究，結果顯示，高尿酸組與正常尿酸組比較，腦卒中死亡相對危險度為：OR=1.36（95%CI：1.03～1.69）。本研究亦發現，腔隙性腦梗死患者合并HUA的比例高達31.54%，明顯高于對照組10.83%，且腔隙性腦梗死患者血尿酸水平明顯高于非腔隙性腦梗死患者，亦表明HUA與腔隙性腦梗死的發病密切相關，是腔隙性腦梗死的危險因素之一。而腔隙性腦梗死的發病率在兩組HUA患者（伴痛風組和無癥狀組）之間并無統計學差異。

HUA導致腔隙性腦梗死的機制可能有如下原因[14]：（1）HUA時，尿酸鹽微結晶容易析出而沉積于血管壁，直接損傷血管內膜，引起內膜的炎癥反應，促進血小板的粘附聚集；尿酸的升高引起血脂和載脂蛋白（APO）代謝異常，促進低密度脂蛋白及膽固醇的氧化和脂質的過氧化，促進動脈粥樣硬化的形成。（2）HUA導致血液黏稠度增高，通過嘌呤代謝時產生了大量的超氧陰離子等自由基，導致腦細胞損傷，使紅細胞膜上的脂質發生過氧化反應，紅細胞變形能力降低，全血黏度增高促進血栓形成。（3）HUA使血漿中的抗氧化物濃度減低，導致自由基清除能力下降，氧自由基生成增加并參與炎癥反應，激活血小板和凝血過程，促進血栓形成。（4）HUA使血管內皮功能紊亂，尿酸合成過程中產生超氧陰離子，高濃度的一氧化氮與氧化應激條件下產生過量的超氧陰離子自由基反應，生成過氧亞硝基陰離子，它作為強氧化劑和消化劑損傷血管內皮，尿酸微結晶容易析出，沉積于血管壁，引起局部炎癥，直接損傷血管內膜。尿酸可降低一氧化氮產生，損傷血管內皮功能。

綜上所述，我們的研究結果表明HUA與腦血管病之間存在線性關系，HUA與腔隙性腦梗死密切相關，是腔隙性腦梗死的危險因素之一，血尿酸越高患腔隙性腦梗死風險越大。但也有研究認為，尿酸可能是一種重要的內生型可溶性抗氧化劑，在機體處于應激情況時（如發生腦卒中），尿酸水平升高能夠提高內生型抗氧化劑的自動調節,增加對抗自由基的毒性反應，從而改善預后,尿酸水平升高也有可能是機體的保護機制[15]。因此，HUA目前已成為心腦血管損傷的主要研究熱點之一，臨床對其研究越來越重視[16]。Gerber等[17]進行了一項納入9 125例的前瞻性隊列研究，通過23年的隨訪發現HUA能增加致死性腦卒中以及死于心血管疾病的危險，提示干預尿酸代謝異常對心腦血管疾病防治的重要性。但由于HUA從無癥狀期到出現痛風的時間可長達數年至數十年，而大部分終身不出現癥狀。且本研究亦表明HUA患者（伴痛風組和無癥狀組）之間的腔隙性腦梗死發病率差異無統計學意義。因此，我們在臨床工作中，除了重視有臨床癥狀的痛風患者外，更須警惕無癥狀的HUA患者，應將血尿酸測定作為常規檢查項目，把血尿酸水平作為腔隙性腦梗死防治的參考，對腔隙性腦梗死發病高危人群及腔隙性腦梗死患者，積極干預其血尿酸水平，包括健康教育、飲食預防、藥物治療。

[1]陳清堂．臨床神經病學[M]．北京：科技出版社,2000：198．

[2]郭玉璞,王維治．神經病學[M]．北京：人民衛生出版社,2009,8：653．

[3] 中華神經科學會,中華神經外科學會．各類腦血管疾病診斷要點[J]．中華神經科雜志,1996,29(6)：379-380．

[4] Vigna G B,Bolzan M,Romagnoni F,et al．Lipids and other risk factors selected by discriminant analysis in symp tomatic patients with sup raaortic and peripheral athero-sclerosis[J]．Circulation,1992,85(10)：2205-2211．

[5] Strasak A M,Kelleher C,Brant L J,et al．Serum uric acid is an independent predictor for all major forms of cardiovascular：death in 28,613 elderly womena prospective 21-year follow up study[J]．Int J Cardiol,2008,125(2)：232-239．

[6] Verdecchia P,Schillaci G,Reboldi G P,et al．Relation between serum uric acid and risk of cardiovascular disease in essential hypertension：the PIUMA Study[J]．Stroke,1991,22(3)：1548-1553．

[7] WHO．Recommendations on stroke prevention,diagnosis and therapy[J]．Stroke,1989,20(1)：1407．

[8]Dehghan A,V an Hoek M,Sijbrands E J,et al．High serun uric acid as a novel risk factor for type 2 diabetes[J]．Diabetes care,2008, 31(2)：361-362．

[9]Bos M J,Koudstaal P J,Hofman A,et al．Uric acid is a risk factor for myocardial infarction and stroke：the Rotterdam Study[J]．Stroke,2006,37(12)：1503-1507

[10]Miedema I,Uyttenboogaart M,Koch M,et al．Lack of association between serum uric acid levels and outcome in acute ischemic stroke[J]．J Neurol Sci,2012,319(1-2)：51-55．

[11]Karagiannis A,Mikhailidis D P,Tziomalos K,et al．Serum uric acid as an independent predictor of early death after acute stroke [J]．Circ J,2007,71(9)：1120-1127．

[12]Newman E J,Rahman F S,Lees K R,et al．Elevated serum urate concentration independently predicts poor outcome followingstrokeinpatientswithdiabetes[J]．DiabetesMetabResRev, 2006,22(1)：79-82．

[13]Kim S Y,Guevara J P,Kim K M,et al．Hyperuricemia and risk of stroke：a systematic review and meta-analysis[J]．Arthritis Rheum,2009,61(8)：885-892．

[14]Hozawa A,Folsom A R,lbrahim H,et al．Serum uric acid and risk of ischemic：stroke The ARIC study[J]．Ather osclerosis,2005, 17(10)：685．

[15] Hayden M R,Tyagi S C．Uric acid：a new 100k at all old risk marker for cardiovascular disease,metabolic syndmme,aIld type 2 diabetes mellitus：the urate redox shuttle[J]．Nutr Metab, 2004,1(1)：10．

[16] 田立軍．高尿酸血癥與缺血性腦血管疾病的關系[J]．醫學教育探索, 2010,9(11)：1582．

[17] Gerber Y,Tanne D,Medalie J H,et al．Seral uric acid and long-term mortality from stroke,coronery heart disease and all couses[J]．Eur J Cardiovasc Prev Rehabil,2006,13(2)：193-198．

（本文編輯：楊麗）

《浙江醫學》對圖表的要求

稿件中若有圖表，分別按其在正文中出現的先后次序連續編碼。每幅圖應冠有圖題。說明性的文字應置于圖下方注釋中，并在注釋中標明圖表中使用的全部非公知公用的縮寫。線條圖應墨繪在白紙上，高寬比例以5∶7為宜。以計算機制圖者應提供激光打印圖樣。照片圖要求有良好的清晰度和對比度；圖中需標注的符號（包括箭頭）請用另紙標上，不要直接寫在照片上。每幅圖的背面應貼上標簽，注明圖號、方向及作者姓名。若刊用人像，應征得本人的書面同意，或遮蓋其能被辨認出系何人的部分。大體標本照片在圖內應有尺度標記。病理照片要求注明染色方法和放大倍數。圖表中如有引自他刊者，應注明出處。電子版投稿中圖片建議采用JPG格式。表格建議采用三橫線表（頂線、表頭線、底線），如遇有合計和統計學處理內容（如 值、值等），則在此行上面加一條分界橫線；表內數據要求同一指標有效位數一致，一般按標準差的1/3確定有效位數。

本刊編輯部

2013-09-12）

310002 杭州市第一人民醫院吳山院區放療科（徐曉）；浙江大學醫學院附屬第二醫院感染科（劉進）