沙格列汀對多種口服降糖藥物控制不良2型糖尿病的療效及安全性研究

李順斌 邱蔚 王文華 施萬春 鄭淑鶯 沈建國

沙格列汀對多種口服降糖藥物控制不良2型糖尿病的療效及安全性研究

李順斌 邱蔚 王文華 施萬春 鄭淑鶯 沈建國

目的 觀察二肽基肽酶Ⅳ抑制劑沙格列汀對多種口服降糖藥物治療3個月以上血糖控制不良的2型糖尿病患者的療效和安全性。方法入選研究對象90例，比較沙格列汀治療前后空腹血糖、空腹胰島素、服糖后1、2、3h血糖和胰島素、糖化血紅蛋白（HbA1c）、TG、TC、LDL-C、HDL-C、胰高血糖素、BMI、胰高血糖素/胰島素比值及穩態模型評估-胰島素抵抗指數（HOMA-IR）。結果治療后患者空腹血糖由（9．5±2．6）mmol/L降至（6．8±1．8）mmol/L、服糖后2h血糖由（14．8±3．2）mmol/L降至（8．9±2．3）mmol/L、HbA1c由（8．4±2．2）%降至（7．0±1．3）%、服糖后2h胰高血糖素由（169．6±50．6）ng/L降至（101．4±40．8）ng/L，與治療前比較均有統計學差異（均P＜0．01），且無低血糖及體重增加等不良反應。結論沙格列汀能有效降低多種口服降糖藥控制不良的2型糖尿病患者的血糖水平，具有良好的安全性。

二肽基肽酶類 拮抗劑 抑制劑 糖尿病，2型

二肽基肽酶Ⅳ（dipeptidyl peptidaseⅣ，DPP-4）抑制劑可通過抑制DPP-4而抑制胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）的失活，促進胰島β細胞分泌胰島素，同時抑制胰島α細胞分泌胰高血糖素，發揮降糖作用[1]。動物和體外研究證實，GLP-1可以增加胰島β細胞數量，增大β細胞體積，并抑制β細胞凋亡，從而達到保護β細胞的目的[2]。沙格列汀是一種高效DPP-4抑制劑，通過選擇性抑制DPP-4，升高內源GLP-1水平，從而調節血糖。Karyekar等[3]的研究表明沙格列汀單藥聯合二甲雙胍或格列本脲或噻唑烷二酮類降糖藥物均能更好的降低糖化血紅蛋白（HbA1c）。本研究選擇了長期口服2種及2種以上降糖藥物聯合治療但血糖仍控制不良的2型糖尿病患者，加用沙格列汀治療24周，觀察其療效及安全性，現將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 研究對象 選擇2011-01—2013-01湖州市中心醫院內分泌科住院的90例2型糖尿病患者，均符合1999年WHO糖尿病診斷標準，空腹血糖（FPG）≥7.0mmol/L，餐后血糖（PPG）≥11.1mmol/L。其中男56例，女34例，年齡35～66歲，平均（54.1±12.2）歲。HbA1c（8.4±2.2）%，BMI（23.8±2.5）kg/m2，糖尿病史2～6年。均聯合口服胰島素促泌劑（磺脲類或格列奈類藥物）、雙胍類、α-糖苷酶抑制劑血糖控制不良3個月以上。排除標準：1型糖尿病、明顯肝腎功能異常[肝臟AST＞正常上限2.5倍；血肌酐（Scr）＞140μmol/L]、急慢性胰腺炎、酮癥、合并感染、惡性腫瘤、缺氧、血液系統疾病等。用藥情況：80.6%患者聯用 2種口服降糖藥物（其中二甲雙胍+促泌劑36.4%，二甲雙胍+α-糖苷酶抑制劑34.8%，促泌劑+α-糖苷酶抑制劑9.4%），19.4%患者聯用3種口服降糖藥物（二甲雙胍+促泌劑+α-糖苷酶抑制劑）。其中57.8%患者（52/90）有高血壓病史，同時口服降血壓藥物；35.6%（32/90）有高血脂病史，同時口服降血脂藥物。本研究經本院倫理委員會審查批準，所有患者在入組前均簽署知情同意書。

1.2 方法 采用自身治療前后對照法，所有患者隔夜禁食8～10h，次日晨抽取靜脈血測定FPG、空腹胰島素（FINS）、HbA1c、TC、TG、LDL-C、HDL-C、血淀粉酶、CA19-9、AST和Scr，然后行口服葡萄糖耐量試驗和胰島素釋放試驗，測定服糖后1、2、3h血糖、胰島素及胰高血糖素。胰高血糖素測定采用放射免疫非平衡法（試劑盒來自北京生物技術研究所），批內誤差（CV）＜3.8%，批間CV＜5.8%，胰島素測定采用電化學發光法（試劑盒為德國羅氏公司產品）。同時測量患者身高、體重、血壓，計算BMI和胰高血糖素/胰島素比值及穩態模型評估-胰島素抵抗指數（HOMA-IR），計算公式為：HOMAIR=FINS（mU/L）×FPG（mmol/L）/22.5。在原有口服降糖藥物治療的基礎上，加用沙格列?。ㄉ唐访喊擦?，中美上海施貴寶公司生產）5mg口服，1次/d，治療12周及24周后分別復查上述指標。所有患者均按期隨訪。治療期間原有口服降血糖、降血脂及降血壓藥物劑量保持不變，并維持原有生活方式。

1.3 統計學處理 采用SPSS 16.0統計軟件，計量資料以表示，組間比較采用方差分析。對不符合正態分布的計量資料，進行自然對數轉換正態化后再進行統計分析。

2 結果

2.1 沙格列汀治療前后患者各時段血糖變化 加用沙格列汀治療12周后，患者各時間段血糖均明顯下降（P＜0.05或0.01），尤以服糖后2h血糖水平下降最為明顯（均P＜0.01）；治療24周后各時間段血糖水平進一步下降（均P＜0.01），所有患者未見低血糖發生，見表1。

表1 沙格列汀治療前后患者血糖的變化（mmol/L）

2.2 沙格列汀治療前后患者胰島素水平的變化 治療12、24周后行胰島素釋放試驗，患者空腹胰島素水平略有下降，但無統計學差異（P＞0.05），胰島素釋放高峰從治療前的2h提前至1h，服糖后1h胰島素水平較治療前顯著升高，2、3h胰島素水平均較治療前下降（均P＜0.05），見表2。

表2 沙格列汀治療前后患者胰島素的變化（mU/L）

2.3 沙格列汀治療前后患者胰高血糖素及胰高血糖素/胰島素比值的變化 加用沙格列汀治療后，患者各時間段胰高血糖素均明顯下降（P＜0.05或0.01），尤以服糖后2、3h胰高血糖素水平下降為明顯（均P＜0.01）。治療24周后除空腹胰高血糖素/胰島素比值下降但無統計學差異外（P＞0.05），其余各時間段胰高血糖素/胰島素比值下降，且均有統計學差異（P＜0.05或0.01），見表3～4。

表3 沙格列汀治療前后患者胰高血糖素的變化（ng/L）

表4 沙格列汀治療前后患者胰高血糖素/胰島素比值的變化（ng/mU）

2.4 沙格列汀治療前后患者HbA1c及其他臨床指標的變化 加用沙格列汀治療24周后，治療期間患者有10例次出現上呼吸道感染，所有患者均未出現急性胰腺炎及胃腸道反應等不良反應，肝腎功能、血壓、血脂、BMI、血淀粉酶與治療前比較均無統計學差異（均P＞0.05），HbA1c、CA19-9、HOMA-IR較治療前明顯降低（均P＜0.05或0.01），見表5。

表5 沙格列汀治療前后患者其他臨床指標的變化

3 討論

2型糖尿病發病和進展的一個重要原因是胰島功能進行性衰退，包括胰島β細胞分泌缺陷和α細胞分泌胰高血糖素增加造成胰島素與胰高血糖素的比例失調[4]。DPP-4抑制劑是一類新型的口服降糖藥物，通過減少GLP-1等腸促胰島激素的降解而發揮對胰島α、β細胞的雙重調節作用。它通過促進葡萄糖濃度依賴的胰島素分泌，促進胰島素的生物合成；減少胰島β細胞凋亡，促進胰島β細胞再生；抑制胰島α細胞分泌胰高糖素，從而抑制肝糖輸出，延遲胃排空，通過腸促胰島素效應從而降低FPG及PPG。

本研究通過24周的臨床觀察研究表明，沙格列汀可有效降低多種藥物聯合治療效果欠佳的2型糖尿病患者的FPG、PPG及HbA1c水平，且隨著療程的增加，其降糖作用更明顯，而且保護胰島β細胞的作用顯著。在本研究中，加用沙格列汀治療12周后行胰島素釋放試驗發現，患者早期相胰島素分泌得到改善，胰島素釋放高峰提前，隨著治療時間的延長，改善更加明顯。沙格列汀還能抑制胰島α細胞分泌胰高糖素，顯著降低服糖后胰高血糖素/胰島素比值，尤其對服糖后2、3h胰高血糖素水平抑制更為明顯。同時沙格列汀還能夠減輕胰島素抵抗，患者HOMA-IR較治療前明顯降低，可能與胰高血糖素分泌受抑制及高血糖情況減輕有關。

沙格列汀安全性良好，不增加患者體重和低血糖發生的風險，對肝腎功能、血脂、血壓也無明顯的不良影響。DPP-4抑制劑潛在的致胰腺炎及胰腺癌的風險是目前關注的熱點[5]，本研究表明雖然患者血淀粉酶在治療24周后有輕度升高，但無統計學差異，且無發生急性胰腺炎的患者。胰腺癌腫瘤標志物CA19-9在治療24周時較治療前明顯下降，且有統計學差異，考慮與血糖水平下降有關[6]。當然，本研究觀察時間尚短，有待于今后長期跟蹤隨訪進一步證實。

綜上所述，本研究發現沙格列汀聯合其他降血糖藥物，可以明顯改善多種口服降糖藥物控制不良的2型糖尿病患者的血糖水平，部分恢復胰島β細胞功能，顯著降低服糖后胰高血糖素/胰島素比值，且具有良好的安全性。但由于本研究觀察時間較短且僅僅局限于自身治療前后對照，缺乏對照組，因此有待于今后完善對照組資料，并長期跟蹤隨訪進一步證實沙格列汀的降糖作用及安全性。

[1]Karagiannis T,Paschos P,Paletas K,et al．Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors for treatment of type 2 diabetes mellitus in the clinical setting:systematic review and meta-analysis[J]．BMJ,2012,344: e1369．

[2]Takeda Y,Fujita Y,Honjo J,et al．Reduction of both beta cell death and alpha cell proliferation by dipeptidyl peptidase-4 inhibition in a straptozotocin-induced model of diabetes in mice[J]．Diabetologia,2012,55(2):404-412．

[3]KaryekarC,DonovanM,AllenE,et al．Efficacyand safetyofsaxagliptin combination therapy in US patients with type 2 diabetes[J]．Postgrad Med,2011,123(4):63-70．

[4] 郭航,常寶成,楊菊紅,等．不同HbA1c水平2型糖尿病患者藥物干預胰島α及β細胞功能評價[J]．中華內分泌代謝雜志,2013,29(4): 273-277．

[5]Elashoff M,Matveyenko A V,Gier B,et al．Pancreatitis，pancreatic,and thyroid cancer with glucagon-like peptide-1-based therapies[J]．Gastroenterology,2011,141(1):150-156．

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Efficacy and safety of saxagliptin in patients with type 2 diabetes poorly controlled by oral antidiabetic drugs

Objective To evaluate the efficacy and safety of dipeptidy1 peptidase-4 inhibitor saxagliptin in patients with type 2 diabetes who were poorly controlled by multiple oral antidiabetic drugs．MethodsNinety type 2 diabetic patients who were poorly controlled by previous administration of oral antidiabetic drugs for at least 3 months were treated with saxagliptin．The changes of fasting plasma glucose(FPG),fasting plasma insulin(FINS),postprandial glucose and insulin(1,2,3h),HbA1c,TG, TC,LDL-C,HDL-C,glucagon,BMI,glucagon/insulin and HOMA-IR were measured before and after treatment．ResultsFPG, 2h postprandial glucose(2h PPG),HbA1c,2h postprandial glucagon decreased significantly after saxagliptin treatment[(9．5±2．6) mmol/L vs(6．8±1．8)mmol/L,(14．8±3．2)mmol/Lvs(8．9±2．3)mmol/L,(8．4±2．2)%vs(7．0±1．3)%,(169．6±50．6)ng/L vs(101．4± 40．8)ng/L，respectively,all P＜0．01]．There was no hypoglycemia,weight gain or other adverse reactions．ConclusionSaxagliptin can effectively reduce the blood sugar leve1s in type 2 diabetics poorly controlled by multiple oral antidiabetic drugs with an excellent safety profile．

Dipeptidyl peptidase AntagonistInhibitorDiabetes,type 2

2014-01-14）

（本文編輯：胥昀）

湖州市自然科學基金項目（2010YZ14）

313000 湖州市中心醫院內分泌科（李順斌、邱蔚、王文華、施萬春、鄭淑鶯）；浙江大學附屬第一醫院內分泌科（沈建國）

邱蔚，E-mail:qiuwei2802@163.com