攻克癌癥復雜性之道

張長青/編譯

● 研究人員目前越發地感到，他們先前可能低估了腫瘤最古老且被人們認知的復雜性——腫瘤的異質性——這可能有助于解釋標靶治療為何會有成功，也有失敗的案例發生。

腫瘤的異質性

研究人員發現，腫瘤通常會表現出新的復雜性的狡猾特征，正如他們不斷找到解決這類問題的新方法一樣。最近，研究人員發明了新一代的“標靶治療”方法，旨在向癌細胞內特定缺陷分子施以靶向，同不甚精準的傳統藥物化療法相比，新一代標靶療法更顯效力且毒性小。然而，研究人員目前越發地感到，他們先前可能低估了腫瘤最古老且被人們認知的復雜性——腫瘤的異質性——這可能有助于解釋標靶治療為何會有成功，也有失敗案例的發生。對此，研究人員稱，在今后的研究策略上尚需擴展更廣泛的復查工作。

盡管乳腺癌、肺癌、結腸-直腸癌和前列腺癌的發病率較普遍，但實際上，腫瘤在任何人體器官中都有可能生長。研究人員很早就知道處在這些宏觀特征下存在著兩種類型的微觀異質性：患間異質性(如不同類型的乳腺癌)和單獨個體癌癥的患內異質性，包括原發性腫瘤內的異質性；原發性腫瘤與轉移性腫瘤之間，以及轉移性腫瘤內的異質性。通過所謂的“標靶療法”，我們既有過成功的喜悅，也有過失敗的教訓。對此，我們越發地意識到，在關注單獨個體患內異質性這個老問題上，我們有了緊迫感：能否通過攻擊數量有限的分子靶點達到治療復雜腫瘤的目的 (打通路徑)，單獨個體患內異質性會否對此方法產生嚴重限制作用？

按現行理論顯示，當單個細胞的一組基因突變時，就會導致細胞失控分裂，且通常會擴散到身體的其他部位。癌細胞隨后逐漸“演化”，會對選擇性壓力產生應答，包括受腫瘤微環境多樣性的影響，甚至來自治療的影響?；純犬愘|性會在腫瘤細胞以不同方式演化中得以發生。

患內異質性呈現有樹干與分枝的結構特征，樹干代表了原始惡性腫瘤細胞類型，分枝則代表著演化中的亞種群，會隨基因突變、基因表達譜、蛋白質表達譜，或腫瘤微環境場景的變化而改變。伴隨著樹干的深入演變，原始腫瘤的差異性會越變越大。分枝結構的范圍和復雜性則體現在個體病人的異質性上。

抑制驅動突變

標靶療法的希望在于，一個復雜腫瘤內的所有細胞將取決于樹干中特定基因突變的演變，不論腫瘤如何演變，在所有分枝中的那些突變程度至關重要。這即是所謂的 “驅動”突變。抑制掉任何一個驅動都能阻止腫瘤的生長。樹干可能會因病人而異，但下游分枝變化并不重要。

從分子生物學演化進程中，我們對這些樹干的理解有所深入，并了解到它們在患者間是如何變化的。乳腺癌患者現在至少可以被分成10個亞群。標靶治療能顯著提高Her2陽性和雌激素受體陽性乳腺癌的治療效果。特別引人注目的是，伊馬替尼藥物能對白血病和胃腸道間質腫瘤起到持久的緩解作用。

不幸的是，在這些成功案例中也有例外。大多數標靶療法在投入了高成本費用后，收獲的卻只是短暫的效果。維羅非尼，一種激酶強抑制劑，是專門以癌細胞中的BRAFV600突變為作用靶點而研制的，盡管能延長患者的生命長達數月，但每位患者的年臨床花銷卻高達10萬～30萬美元。這又將我們帶回到了那些分枝理念上。通過選擇壓力治療，“過客”突變會否演變成驅動突變？耐藥變異會限制治療效果嗎？或許可以阻止向受體綁定治療，激活替代的旁路通道，要么上調受體的下游通道?

概括來說，如果患內異質性在單獨靶向治療中產生的是短期應答，這是否意味著我們并未真正把握住疾患控制，而是要更多地做好二次、或三次標靶治療?

就在眾說紛紜、莫衷一是之際，最新的試驗則令人深思。腫瘤測序采樣顯示，在分枝上出現了令人驚訝的遺傳、轉錄和蛋白質組多樣性的現象，進而讓人有些不知所措，究竟哪些是驅動突變細胞，哪些又在履行促癌功能呢，或支持治療性抗拒，包括新的單細胞分析技術也顯示有類似的結果。這兩種技術均顯示，在原發腫瘤和轉移部位之間，以及原發腫瘤中存在著顯著的異質性。

“液體組織活檢”

對于基礎科學、臨床實踐與轉化醫學而言，將會帶來一個銜接問題，因此需要做更多的基礎性研究。因為我們對個體患內異質性的認識還很有限。另一個基礎科學問題是癌癥干細胞假說的相關性，該理論認為，對關鍵腫瘤子集起始細胞實施特定的靶向治療是解決持續應答的關鍵。

轉化醫學研究策略也必須進行反思。盡管有不盡如人意的地方，但我們或許更應關注向腫瘤供料血管的靶向，而非異質性的腫瘤。當接觸到異構抗原信號后，有些免疫療法會更有效果；增加或調整病人的免疫應答會否有助于克服異質性，我們尚須做更深入的探究，尤其是靶向治療的生物學特征。針對Her2陽性乳腺癌的曲妥單抗用藥問題，在與化療一并使用后，發現會對腫瘤產生顯著緩解作用，即使腫瘤呈現高度多樣性表現也是如此。

除Her2陽性細胞外，化療是否能對所有腫瘤細胞都有效，還是有其他一些生物過程在起作用，或是標靶治療通常需要與傳統的化療相結合呢？目前，人們開始對所謂的“液體活檢”的興趣與日俱增，即監測血液中循環的腫瘤細胞和游離腫瘤DNA。盡管現行技術在不斷地進步，但異質性的復雜程度仍需做進一步的探究。

再有就是臨床意義。也許與標靶療法結合可以克服異質性。然而，任何藥物都有可能出現脫靶效應，因此，毒副反應可能會限制這種方法的延展，另外成本考量也是一個方面。從原發性腫瘤上采取一次性活組織檢查是否就能完成有效診斷？或者我們還要做多個病理切片，包括轉移部位？利用成像或其他診斷技術可否揭示出異質性的特征？

上述一些問題的討論皆因對個體患內異質性的關注而引發。今年秋天，斯坦福大學癌癥研究中心將召開一個國際研討會，內容涉及個體患內異質性及其相關議題。由于還存在著某些不確定性因素，一些主要的癌癥研究和治療中心應提供足夠的評估數據，用以評估個體患內異質性的優先研究領域、臨床試驗設計和為病人提供選擇治療所產生的影響。