大型雙盲臨床試驗中藥安慰劑制備方法及效果評價研究

楊婷婷

(連云港市第一人民醫院,江蘇 連云港 222000)

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大型雙盲臨床試驗中藥安慰劑制備方法及效果評價研究

楊婷婷

(連云港市第一人民醫院,江蘇 連云港 222000)

目的：對大型雙盲臨床試驗中藥安慰劑制備方法及效果進行評價。方法：以“冠心病方(協定)(免煎顆粒)”安慰劑的研制為例，采取盲法測試，由10名廠家工作人員、10名醫務評價員、22例病人獨立對安慰劑的顏色、外觀、氣味進行評價，并在表格內填寫評分。結果：安慰劑與冠心病方在氣味方面存在一定差別，顆粒溶解前后的外觀、口味、顏色等基本相似。模擬臨床試驗和大型雙盲臨床試驗中藥安慰劑結果表明，安慰劑不易被破盲。結論：在雙盲試驗過程中，需對試驗步驟及制備方法進行合理設計，并規范盲法評價方法，確保雙盲法成功實施。

中藥安慰劑;冠心病方;免煎顆粒;制備方法;雙盲臨床試驗;效果評價

在貫徹中藥臨床試驗設計的盲法原則時，安慰劑被當作對照物，必須滿足與治療藥在顏色、外觀和氣味上一致。由于中藥安慰劑的成分性質比較復雜，中藥具有獨特的氣味、色澤和口感等，人工模擬制作出與其口味、外觀和氣味一致的安慰劑，難度較大。本研究經過對臨床研究用藥“冠心病方(協定)(免煎顆粒)”安慰劑的研制方法進行探索，并對中藥安慰劑的效果進行評價，具體報道如下。

1 資料與方法

1.1 原料篩選

安慰劑是一種模擬藥物，其感觀類似劑型，其顏色、大小、口味、氣味和重量等均與實驗藥物一致，但無實驗藥物所含的有效成分。中藥制劑處方中含有半夏、人參和陳皮等成分，與淀粉、糊精、麥芽糊精和乳糖等輔料相比，淀粉、糊精等水溶性、口感和可壓性都較差；乳糖的溶化性和成型性較好，但甜味較濃；麥芽糊精的溶化性、口感和成型性都很理想。因此，麥芽糊精經常被用作安慰劑的基質。而食用色素中焦糖色素、日落黃色素、檸檬黃色素和莧菜紅等能當作矯色劑，制備出的安慰劑，其外觀為淺棕色。矯味劑可選擇食品添加劑苦味劑。安慰劑在制備中，調味劑與著色劑的選擇需按照國家《藥用輔料質量標準》及《食品添加劑使用衛生標準》[1]等執行。

1.2 原料配比

如果原料配伍的比例不同，那么制成品的口味及顏色會受到較大影響。特別是矯色劑配伍的比例，一旦出現細微變化均會使試驗結果發生很大改變，通過多次配比的篩選，可選擇日落黃色素和苦味劑各0.04%、焦糖色素2%、檸檬黃色素0.35%及麥芽糊精，將其加水溶解之后噴霧得到噴干粉，制成顆粒，得到的安慰劑顆粒在顏色和味道(苦味)上，與試驗藥品的顆粒顏色、相應比例溶解之后的湯液顏色等基本接近。

1.3 氣味選擇

通過反復比較和試驗，采用0.03%陳皮香精，用倍它環糊精包合之后，再加入噴干粉內，加開水溶化之后，其香味基本與試驗藥物相同。

1.4 效果評價指標確立

本研究中使用安慰劑，其目的是為避免偏倚，盡量降低試驗者在盲法實施中出現的破盲，所以安慰劑的制作結果需讓患者在服用時，不會質疑其外觀(顏色)和口味。本研究涉及的安慰劑，其規格、包裝與臨床試驗的藥物一樣，均需采取統一標準，故對安慰劑評價的重點，就是關注安慰劑的外觀、顏色和口味等是否會被實驗者識破。國內評價中藥安慰劑的效果無確切標準，因此本研究參考的主要文獻為王雪峰等的《中藥臨床試驗研究安慰劑制作初探》中所用的盲法測試法，并設定人工打分法，即取小部分試驗藥為樣品，再取部分試驗藥和安慰劑進行分裝，經隨機法分別將其標注為Ⅰ藥和Ⅱ藥，評判者對兩者的外觀、口味等實施評價，然后在表格內記錄評分。評價人員由10名廠家工作人員、10名醫務評價員、22名病人組成。評分標準為：與樣品完全一致：10.0分；與樣品比較相似：7.5分；不確定：5.0分；差異較大：2.5分；完全不一樣：0分。在兩個等級之間時需根據評分者的具體狀況打分。

1.5 統計學分析

2 結果

2.1 廠方工作人員評分結果

分別由安慰劑研制廠家的10名工作人員，對實驗制成品溶解前后的外觀、顏色及氣味等進行綜合評分，將安慰劑氣味、顏色和外觀等綜合評分與受試藥進行比較，差異均有統計學意義(P<0.05)，提示也許會破盲。故廠家在改進安慰劑制作方法后，重點放在矯色劑配伍比例上，使安慰劑和冠心病方(免煎顆粒)沖劑在外觀上相似，第2次評分結果顯示，兩藥物氣味、顏色、外觀差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 廠家工作人員評分結果 (±s，分)

2.2 醫務人員評分結果

安慰劑在臨床使用之前，需確保實驗不會被破盲，在本院心血管科選擇10名不參與本研究的醫護人員，對實驗制成品的顏色、外觀和氣味實施綜合評分比較，得出試驗藥和安慰劑在氣味上差異有統計學意義(P<0.05)，表明醫護人員因長期與中藥制劑接觸，其能發覺冠心病顆粒沖劑內的特殊氣味藥物，所以對于長期口服中藥的患者會破盲。本研究采取增加少量藥品粉，提高藥味相似性后再次評分，結果外觀、顏色、氣味差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 醫務人員評分結果 (±s，分)

2.3 病人評分結果

模擬臨床試驗中的真實情況，隨機選取已編盲的藥物22瓶，再由本院心血管科的22名患者進行獨立測試，經觀察與品嘗后，對其顏色、外觀及氣味進行綜合評價，分析評分結果，顯示差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 病人評分結果 (±s，分)

3 討論

本研究結果顯示，中藥安慰劑與冠心病方在氣味上存在較大的差別，而外觀與顏色上基本一致，這與中藥的特殊氣味難以模仿有關，在患者未長期服用中藥的條件下，可以認為不會破盲。本研究在安慰劑的試制過程中，發現其外觀的顏色與藥品相似后，存在口嘗缺少藥味的問題，為確保不影響臨床藥效，并使安慰劑與藥品的口感接近，決定增加少量的藥品粉到噴干粉中，這種方法與日本等國家采取10～20倍稀釋湯藥制成安慰劑的方法相比，更具科學性[2]。

在質量控制不嚴格的中藥安慰劑研究中，會選擇陽性對照藥，其結論為對照組和藥物組具有等效性。若將安慰劑選為對照組，在質量控制不嚴格的試驗中，其得出的結論為無效。因此，將安慰劑選為對照組，可讓醫藥企業及臨床研究部門更加重視對中藥質控的要求。所以，規范中藥安慰劑使用的前提條件，就是要提高安慰劑的制作技術，并建立與安慰劑臨床使用有關的管理制度[3]。

綜上所述，安慰劑制作成功，可提高臨床患者對藥物的依從性。而中藥安慰劑的制作重難點就是中藥屬于天然藥物，其具備四氣(溫、涼、寒、熱)和五味(酸、苦、甘、辛、咸)等特征，并且中藥處方往往由幾種或者十幾種不同的中藥配伍而成，其口味具有較強的特殊性。因此，中藥安慰劑的制作較難，不能按照西藥安慰劑的制作方法進行，需對每個品種的選料、配比等進行長期探索。隨著臨床醫學實踐的不斷發展，中藥安慰劑的制作技術及效果評價方法會不斷走向成熟。

[1] 吳飛,王優杰,洪燕龍,等.中藥安慰劑制備和臨床使用的研究進展[J].中國新藥雜志,2012,21(18):2161-2163.

[2] 付娟娟,王剛,毛兵.中醫藥隨機對照試驗中安慰劑應用科學性與倫理性評價[J].中國循證醫學雜志,2008,8(9):781-785．

[3] 吳飛,杜瑞超,洪燕龍,等.電子舌在鑒別中藥枳實藥材產地來源中的應用[J].中國藥學雜志,2012,47(10):808-813.

(責任編輯：宋勇剛)

2014-08-11

楊婷婷(1980-),女,江蘇省連云港市第一人民醫院中藥師,研究方向為中草藥藥理與臨床。

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1673-2197(2014)23-0022-02