耐甲氧西林金黃色葡萄球菌嚴重感染的處理：影響療效的因素

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌嚴重感染的處理：影響療效的因素

Management of serious methicillin-resistantStaphylococcus aureusinfections：what are the limits？

2008年歐洲抗生素耐藥監測系統（European Antimicrobial Resistance Surveillance System，EARSS）的24個參與國，MRSA比率仍超過10%；其中11個國家超過25%。而且，越來越多的數據顯示，MRSA感染患者預后較MSSA感染患者差。嚴重醫院MRSA感染，如菌血癥、醫院獲得性肺炎（hospital-acquired pneumonia，HAP）和呼吸機相關性肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP）的病死率和并發癥風險尤其高。對于這類感染的最佳治療仍然是一項挑戰。

該文基于歐洲臨床微生物和感染病學會（European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases，ESCMID）和國際化療學會（International Society of Chemotherapy，ISC）共同主辦的一個專家小組會議錄，主要討論的關鍵問題包括：

·萬古霉素是否仍為適用于嚴重、威脅生命的MRSA感染患者的一線治療藥物？

· 目前采用的萬古霉素臨床折點是否恰當，如果不恰當，應如何設定？

· 達托霉素和利奈唑胺的作用？

· 未來研究的關鍵領域是什么？

一、萬古霉素

長期以來，萬古霉素是MRSA嚴重感染初始治療的金標準。近年來，有研究者開始對此提出警告，尤其是對于有嚴重或威脅生命的膿毒癥［菌血癥／心內膜炎、VAP或細菌的最低抑菌濃度（MIC）升高］的患者。近期有文獻推薦萬古霉素用于治療非威脅生命的膿毒癥及萬古霉素 MIC≤1 mg／L或未知的細菌引起的感染。但使用MIC值指導治療的效果因人而異。目前，萬古霉素被推薦用于MRSA發生率高的衛生保健機構內或有其他MRSA感染危險因素的患者發生疑似金葡菌嚴重感染患者的經驗性治療。

萬古霉素存在許多局限性，使其在抗菌治療中的地位出現了一定的爭議。在MSSA嚴重感染的患者中，萬古霉素的殺菌性和臨床療效欠佳。萬古霉素的治療指數較窄，大劑量使用時可能發生腎毒性，需要進行治療藥物監測。同時，該藥物的體內藥動學性質不穩定，且在肺泡襯液中濃度較低。一些回顧性分析顯示，萬古霉素治療MRSA肺炎的效果欠佳。還有證據顯示，MRSA菌株中存在對萬古霉素敏感性逐漸下降的現象，即MIC“漂移”。

目前萬古霉素耐藥仍然罕見。2008年已報告11株萬古霉素中介的金葡菌（vancomycin-intermediateS．aureus， VISA）和2株萬古霉素耐藥的金葡菌（vancomycin-resistantS．aureus，VRSA）。異質性VISA（Heterogeneous VISA，h VISA）株是一種小型細胞亞群，通常包括105～106個集落形成單位，可以在萬古霉素濃度為4 mg／L的環境下生長。需要采用改良菌群分析法（population analysis profile，PAP）檢測。有研究報告萬古霉素MIC升高與h VISA出現有關，通過PAP方法發現，在萬古霉素MIC為2 mg／L的MRSA菌株中，有高達50%菌株為h VISA。但h VISA菌株的萬古霉素MIC也可能在敏感范圍內（0．5～1 mg／L）。h VISA表型是VISA的前體。

但并非所有的監測研究均顯示MIC隨時間推移出現漂移。E試驗通常比肉湯稀釋法（BMD）得出的檢測結果高一個稀釋度。自動化檢測系統無法準確檢測＜2 mg／L的MIC。

近期曾接受萬古霉素治療血流感染患者的MRSA菌株可能對萬古霉素的敏感性下降，對萬古霉素的耐受性上升。若既往曾采用萬古霉素，還可能導致對達托霉素的敏感性下降。

目前用于定義萬古霉素敏感的MIC折點為≤2 mg／L。判斷萬古霉素有效性的最佳預測因素是24 h萬古霉素濃度-時間曲線下面積和MIC的比（AUC／MIC）。在中性粒細胞減少的小鼠模型和葡萄球菌肺炎患者中，AUC／MIC＞400均為提示預后較好的最佳預測水平。MIC升高提示達到藥效學目標的可能性降低，并會影響治療的有效性。檢測MIC的方法不同，折點也不同，作為參考的BMD的折點為0．5 mg／L，E試驗的折點為1．0 mg／L。

研究發現萬古霉素E試驗MIC為2 mg／L的患者接受經驗性萬古霉素治療后的病死率明顯較高。一項回顧性分析（n＝34）顯示，與MIC≤1 mg／L的患者相比，萬古霉素MIC為2 mg／L（BMD）的MRSA菌血癥患者，細菌清除失敗的可能性高15倍（P＜0．005）。

某些報告中萬古霉素療效不佳的研究采用的用藥劑量可能不足，例如目標谷濃度僅為8～15 mg／L。藥動學／藥效學（PK／PD）數據提示，在MRSA肺炎患者中，總AUC／MIC＞400與臨床和細菌學療效顯著相關。推薦的萬古霉素劑量為達到血清谷濃度15～20 mg／L。如果MIC≤1 mg／L，上述水平可以使大多數患者的AUC／MIC達到≥400。但較高的谷濃度（如≥20 mg／L）將導致發生與腎毒性相關的風險。因此，ESCMID／ISC專家小組仍建議萬古霉素劑量應保持在使谷濃度水平達到15～20 mg／L。

總之，萬古霉素具有重要缺陷，而其持續作為MRSA感染的一線推薦用藥，僅因為新型藥物并未明確達到預期的優勢，及可能是臨床醫師的用藥習慣。目前需要進行萬古霉素與其他治療藥物比較的新研究重新評估其有效性，并需要開展進一步PK／PD研究以確定在各種類型感染中萬古霉素的優化治療方案。目前的數據支持0．5 mg／L（BMD）或1．0 mg／L（E試驗）的臨床折點，這也意味著更多的MSSA和MRSA菌株會被劃歸為耐藥，或至少是中介菌株。

目前與萬古霉素使用相關的推薦總結見表1。

二、替考拉寧

根據最近一項隨機臨床試驗的系統回顧（納入2 332例各種感染的患者），在全因病死率方面，替考拉寧不劣于萬古霉素，但該分析納入的嚴重感染患者較少，與萬古霉素相似，替考拉寧在MRSA中的MIC也有所升高。

替考拉寧的半衰期較長，在開始治療時必須采用負荷劑量。但即使采用負荷劑量，仍需要2～3 d才能達到有效治療濃度（20 mg／L），因此不太適合用于治療急性嚴重感染，而適宜用于需長期治療的感染。

總之，替考拉寧對于MRSA嚴重感染的作用有限，腎功能減退患者可以考慮使用該藥。

三、利奈唑胺

利奈唑胺是首個上市的口惡唑烷酮類抗菌藥物，其優勢在于新型作用機制（即使為抑菌藥）和100%的口服生物利用度。該藥能迅速達到有效治療血濃度，蛋白結合率相對較低，藥物在體內分布良好。與萬古霉素相比，利奈唑胺的腎毒性較低，但可導致骨髓抑制。對于部分患者，利奈唑胺每日2次給藥可能無法達到最佳藥物濃度。有研究者建議在復雜性皮膚和軟組織感染（complicated skin and skin-structure infections，cSSSI）患者中應用每日3次的給藥方案，但支持的數據有限。在危重膿毒血癥患者中開展的一項小型研究結果顯示，每日劑量相同時，持續輸注可獲得較好的PK／PD達標率。

近期的隨機臨床試驗薈萃分析顯示，利奈唑胺治療革蘭陽性菌肺炎的有效性與對照組相當。來自2項雙盲隨機臨床試驗的回顧性分析顯示，在MRSA所致HAP亞組（n＝161）和VAP亞組（n＝91）患者中，與萬古霉素相比，利奈唑胺組的治愈率和生存率較高。

對于利奈唑胺是否適用于金葡菌菌血癥，一直存在爭議。近期的隨機臨床試驗薈萃分析顯示，本品不宜用于導管相關血流感染或導管置管處感染的患者。

盡管利奈唑胺對革蘭陽性病原體仍然有很強的抗菌活性，但有報告，利奈唑胺對MRSA的MIC有所上升。細菌在50S核糖體亞基23S r RNA基因V域發生突變而耐藥。尤其值得注意的是，有研究報告在1株MRSA和1株表皮葡萄球菌中發現了質粒介導的cfr耐藥基因引起的耐藥。

總之，對于敏感的MRSA所致VAP，利奈唑胺是一種便捷的治療選擇。

四、達托霉素

達托霉素是一種注射用脂肽類抗生素，具有全新的作用機制，對MRSA有很強的活性。達托霉素在歐洲獲批用于右側心內膜炎和金葡菌菌血癥。由于該藥會被肺泡表面物質滅活，故對肺炎患者無效。

表1 嚴重耐甲氧西林金葡菌（meticillin-resistantStaphylococcus aureus，MRSA）感染治療指南a，b

有證據提示，在MRSA菌血癥患者開始萬古霉素治療時和治療期間，達托霉素的MIC與萬古霉素MIC之間呈相關性。因此，如果考慮換用達托霉素，應在確認萬古霉素MIC升高后盡早換藥，且在換藥前重新測定達托霉素的MIC。達托霉素的獲批劑量（心內膜炎和菌血癥患者：6 mg／kg）與出現耐藥相關。因此，有研究者建議采用更高的劑量（10 mg／kg）。少量數據顯示，該劑量并不增加藥物毒性。但仍需進一步研究以證實其安全性和減少耐藥性的產生。

在治療金葡菌菌血癥和心內膜炎患者時，與標準的基于慶大霉素的治療方案相比，達托霉素明顯減少腎功能減退的風險。在進行血液透析的患者中，達托霉素可以每周使用3次。

總之，達托霉素（無論是經驗性治療還是基于MIC進行的治療）在MRSA菌血癥和心內膜炎的患者中有重要作用。

五、替加環素

替加環素是一種新型注射用甘氨酰環素類抗生素，具有抗MRSA活性。目前該藥應考慮僅用于此類患者的二線“挽救”治療。

六、較老的藥物

1992年發表的一項隨機研究數據顯示，甲氧芐啶-磺胺甲口惡唑的療效劣于萬古霉素。目前專家小組不建議在MRSA嚴重感染的患者中使用該藥單藥治療。

在嚴重葡萄球菌感染患者中不建議使用利福平單藥或聯合治療；有證據顯示，該藥可能導致菌血癥清除延遲和增加肝臟毒性。但該藥可用于人工假體感染的聯合治療。

七、新研發的抗菌藥物

替拉凡星是一種脂糖肽類殺菌劑，Ⅲ期臨床試驗顯示，在MRSA cSSSI患者亞組中（n＝579），替拉凡星的臨床和細菌學療效與萬古霉素相當，目前在美國獲批用于cSSSI和金葡菌所致的HAP和VAP。

頭孢洛林是一種新型注射用半合成頭孢菌素，對青霉素結合蛋白（penicillin-binding protein PBP20，PBP）PBP20（BPB2a）有很強的親和力，并具有廣譜殺菌活性，可殺滅革蘭陽性和常見的革蘭陰性病原菌。頭孢洛林以前體藥形式（頭孢洛林酯）通過靜脈給藥，進入血漿后迅速轉化為活性成分。對VISA、VRSA、h VISA和達托霉素不敏感金葡菌均有殺菌活性。頭孢洛林被批準用于治療cSSSI和MSSA引起的CAP，頭孢洛林的耐受性也較好，其安全性與頭孢菌素類抗生素相符。

八、總結

對疑似MRSA嚴重感染的患者進行經驗性治療應首先基于當地流行病學特點和MRSA的耐藥情況，同時根據患者的危險因素和臨床特點進行個體化治療。需要考慮的因素包括：感染源和感染嚴重程度；是否有合并癥；同時進行的治療干預（如留置器械或血液透析）；以及既往應用的抗生素治療和療效。既往發生過MRSA感染或有采用萬古霉素史的患者，應考慮萬古霉素MIC值升高的MRSA感染的風險較高。對于這類患者，應采用恰當而積極的經驗性治療。對于有留置器械或異物的患者，應考慮移除可能感染的異物或進行手術清創并充分引流。應進行快速微生物培養和藥物敏感試驗，并必須報告MIC值。

（一）MRSA菌血癥和心內膜炎 萬古霉素是MRSA菌血癥和心內膜炎的標準經驗性治療，尤其在并非威脅生命的感染以及MRSA對萬古霉素MIC≤1 mg／L（E試驗法）的患者中。萬古霉素的劑量應控制在使血藥谷濃度達到15～20 mg／L水平。在腎功能減退患者中，替考拉寧可能成為優先選擇的糖肽類抗生素。對于病情危重的疑似MRSA嚴重感染患者，在經驗性治療時應聯合應用一種半合成青霉素以對付可能存在的MSSA感染。但還需要開展進一步的研究評估患者的最佳治療方案。在疑似心內膜炎的患者中，萬古霉素和半合成青霉素的聯合用藥可能是優選的治療方案，但還需要進一步研究這兩種藥物之間的相互作用。由于腎毒性風險較高，不推薦萬古霉素和氨基糖苷類抗生素常規聯合用藥。

以下情況可考慮換用達托霉素：患者對萬古霉素治療后反應不佳、復雜性菌血癥、發生復發性或突破性MRSA菌血癥、致病菌的萬古霉素MIC＞1 mg／L（E試驗）或＞0．5 mg／L（BMD）。如果報告的萬古霉素MIC升高，也應同時檢測達托霉素MIC。達托霉素應考慮用于威脅生命的感染、腎功能不全、既往接受過糖肽類抗生素治療和已知萬古霉素MIC＞1 mg／L或根據當地檢測數據懷疑萬古霉素MIC＞1 mg／L（E試驗）患者的一線首選治療。在此種情況下，應考慮給予達托霉素10 mg／kg，應避免在導管相關血流感染患者中應用利奈唑胺。

一般療程為10～14 d，心內膜炎和復雜性菌血癥的患者需要治療4～6周。需要開展進一步研究以明確MRSA嚴重感染患者，包括菌血癥患者的最佳療程。

（二）MRSA HAP和VAP 目前在臨床實踐中廣泛應用利奈唑胺作為疑似MRSA所致VAP和HAP患者（如患者在入院時測得MRSA陽性）一線經驗性治療。但還有待進一步的研究結果。對于尤其需要考慮腎功能減退和MRSA萬古霉素MIC＞1 mg／L（E試驗）的患者，與萬古霉素相比，利奈唑胺可能是更優選的藥物。利奈唑胺的另一項優點是用藥方便。還需要進一步開展高質量的隨機對照臨床試驗以評估利奈唑胺在MRSA感染患者中的有效性。

建議HAP和VAP患者的治療持續時間為10～14 d。利奈唑胺可有效覆蓋由Panton-Valentine白細胞毒素陽性MRSA引起的肺炎。

Gould IM，Cauda R，Esposito S，et al．Management of serious meticillin-resistantStaphylococcus aureusinfections：what are the limits？Int J Antimicrob Agents，2011，37（3）：202-209．

上海平治翻譯有限公司摘譯 汪 復審校

2014-02-13