2-芳基-4-戊烯基酯的“一鍋法”合成

柏一慧， 杜金艷

(浙江師范大學 化學與生命科學學院,浙江 金華 321004)

2-芳基-4-戊烯基酯是重要的有機合成中間體之一[1]，它具有芳基、烯丙基和酯基3種不同的官能團，可以通過簡單的化學反應轉變成其他有用的有機結構單元；而且，2-芳基-4-戊烯基酯含有一個手性中心，該手性原子可以進一步引入到具有生理活性的、手性的天然產物和藥物分子中.因此，2-芳基-4-戊烯基酯的合成具有重要意義.[3,3]-重排反應是一種常見的制備2-芳基-4-戊烯基酯的方法[2]，但是該反應往往需要劇烈的反應條件(例如很高的反應溫度)才能進行，同時重排反應產率也不夠理想.所以，進一步發展簡單、高效的2-芳基-4-戊烯基酯的合成方法非常必要.

最近，Tsuji-Trost反應[3]在有機合成方面得到了廣泛應用和發展，成為構建含有烯丙基的化合物的有效途徑.顯然，鈀催化酯的烯丙基化反應是合成2-芳基-4-戊烯基酯的最直接、有效的方法之一.但是，這一策略存在2個問題：1)酯的α-位碳原子酸性較小，常常需要二異丁基胺基鋰(LDA)等強堿才能脫質子；2)酯在強堿性條件下容易發生縮合等副反應，從而導致產率較低.正因為如此，鈀催化酯的α-烯丙基化反應還很少見報道.對此，筆者的想法是將酯轉變成更為穩定的?；讲⑷?，避免原料的分解；另外，苯并三唑的引入可以提高羰基α-位碳原子的酸性，增加碳負離子親核試劑的濃度，這樣就有可能有利于鈀催化的羧酸衍生物α-烯丙基化反應的進行.通過研究，本文實現了一個鈀催化的α-芳基乙?；讲⑷蛳┍?酯化串聯反應，為2-芳基-4-戊烯基酯的合成提供了一種新途徑.需要指出的是，苯并三唑[4]可以在溫和的條件下被其他親核試劑置換，最終為2-芳基-4-戊烯基酯的“一鍋法”合成奠定了基礎.

1 實驗部分

1.1 試劑

苯乙酰氯、對氯苯乙酰氯、對甲氧基苯乙酰氯、苯并三唑、烯丙醇、氯甲酸乙酯、三乙胺、醋酸鈀、雙(二亞芐基丙酮)鈀、三苯基膦和1,2-雙(二苯基膦)乙烷等試劑皆為分析純.

1.2 實驗儀器

集熱式磁力攪拌器、旋轉蒸發儀(鄭州長城科工貿有限公司)；Bruker Advance 400 或600 MHz核磁共振儀.

1.3 實驗方法

1.3.1α-芳基乙?；讲⑷虻闹苽?/p>

α-芳基乙?；讲⑷蛞驭?芳基乙酰氯和苯并三唑為初始原料，在二氯甲烷中室溫反應過夜制得(見圖1).

圖1 α-芳基乙?；讲⑷虻闹苽?/p>

在250 mL三頸燒瓶中加入苯并三唑(5.95 g,50 mmol)和干燥的二氯甲烷100 mL，緩慢加入含不同取代基的苯乙酰氯60 mmol，室溫攪拌過夜.旋轉蒸發除去溶劑后得到白色固體，然后用乙酸乙酯和石油醚重結晶，分別得到化合物1a,1b和1c.

化合物1a：產率85%，白色固體，熔點60～62 ℃.1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ：8.29(d,J=8.2 Hz,1H),8.15(d,J=8.3 Hz,1H),7.68～7.64(m,1H),7.50(d,J=7.4 Hz,2H),7.40(t,J=7.7 Hz,2H),7.37～7.33(m,2H),4.76(s,2H);13C NMR(150 MHz,CDCl3)δ：170.2,146.2,132.4,131.1,130.4,129.8,128.7,127.6,126.2,120.0,114.4,41.9.

化合物1b:產率89%，白色固體，熔點92～94 ℃.1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ：8.29(d,J=8.2 Hz,1H),8.15(d,J=8.3 Hz,1H),7.67(t,J=7.9 Hz,1H),7.53(t,J=7.7 Hz,1H),7.41(d,J=8.5 Hz,2H),6.93(d,J=8.5 Hz,2H),4.70(s,2H);13C NMR(150 MHz,CDCl3)δ：170.6,159.1,146.3,131.3,130.9,130.4,126.2,124.4,120.1,114.5,114.3,41.2.

化合物1c:產率88%，白色固體，熔點94～96 ℃.1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ：8.28(d,J=8.2 Hz,1H),8.14(d,J=8.3 Hz,1H),7.65(t,J=8.0 Hz,1H),7.51(t,J=7.9 Hz,1H),7.41(d,J=8.7 Hz,2H),6.92(d,J=8.7 Hz,2H),4.69(s,2H),3.81(s,3H);13C NMR(150 MHz,CDCl3)δ：170.5,159.0,146.2,131.2,130.9,130.4,126.2,124.4,120.1,114.4,114.2,55.2,41.1.

1.3.2 烯丙基碳酸乙酯的合成

烯丙基碳酸乙酯以烯丙醇和氯甲酸乙酯為原料，在三乙胺的存在下室溫反應過夜制得(見圖2).

圖2 烯丙基碳酸乙酯的制備

在250 mL三頸燒瓶中加入烯丙醇(5.6 g,100 mmol)、三乙胺(12.1 g,120 mmol)和150 mL干燥二氯甲烷，冰浴下加入氯甲酸乙酯(11.4 g,105 mmol)，室溫反應過夜.反應體系加100 mL水淬滅，二氯甲烷(50 mL)萃取，有機相用飽和碳酸氫鈉溶液洗、無水硫酸鈉干燥,常壓蒸餾得烯丙基碳酸乙酯(8.9 g,產率82%)無色液體，沸點132～134 ℃.1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ:1.32(t,J=7.2 Hz,3H),4.20(q,J=7.2 Hz,2H),4.55～4.60(m,2H),5.35～5.37(m,2H),5.86～6.02(m,1H).

1.3.3 2-芳基-4-戊烯基酯的“一鍋法”合成

在25 mL反應管中,氮氣氣氛下,加入1,2-雙(二苯基膦)乙烷(4.0 mg,0.01 mmol)、雙(二亞芐基丙酮)鈀(5.7 mg,0.01 mmol)和四氫呋喃2 mL，接著加入合成的烯丙基碳酸乙酯(39 mg,0.30 mmol)和α-芳基乙?；讲⑷?0.25 mmol).反應體系在50 ℃攪拌2 h后，加入1 mL MeOH繼續攪拌2 h，接著加5 mL水淬滅，乙酸乙酯(5 mL)萃取3次，有機相合并后無水硫酸鈉干燥，硅膠(300～400目)柱色譜分離純化(洗脫液：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=15/1)，得無色液體產物(見圖3).

圖3 2-芳基-4-戊烯基酯的“一鍋法”合成

2 結果與討論

2.1 鈀催化的烯丙基化反應條件優化

筆者對α-苯乙?；讲⑷蚝拖┍妓嵋阴サ腡suji-Trost反應條件進行了研究.

首先，以雙(二亞芐基丙酮)鈀為催化劑對配體進行了篩選.結果發現：以三苯基膦為配體時產率為70%；相對而言，雙膦配體能夠提供更好的反應產率，其中以1,2-雙(二苯基膦)乙烷(dppe)為配體時反應結果最佳，產率達到了85%(見表1中序號2).

接著，以dppe為配體對鈀催化劑進行了篩選，包括四(三苯基膦)鈀和醋酸鈀都能得到反應產物，但還是以雙(二亞芐基丙酮)鈀的催化效率最高(見表1中序號2,6和7).

最后，對反應溶劑進行了研究.其中，醚類溶劑能夠提供較高的產率，例如1,4-二氧六環同樣以比較理想的產率(78%)得到了相應的烯丙基化產物，而甲苯和N,N-二甲基甲酰胺則產率都很低(見表1中序號2，8～10).

表1 α-苯乙?；讲⑷蚝拖┍妓嵋阴サ腡suji-Trost反應條件優化

注： 1)Pd(dba)2:雙(二亞芐基丙酮)鈀；Pd(PPh3)4:四(三苯基膦)鈀；Pd(OAc)2:醋酸鈀.

2)PPh3：三苯基膦；dppe：1,2-雙(二苯基膦)乙烷；dppp：1,3-雙(二苯基膦)丙烷；dppb：1,4-雙(二苯基膦)丁烷；dppf：1,1′-雙(二苯基膦)二茂鐵.

3)分離產率.

2.2 反應底物的拓展

筆者運用以上“一鍋法”烯丙基化反應的方法對不同取代的2-芳基-4-戊烯基酯的合成進行了研究.令人高興的是，乙醇也可以代替甲醇進行酯化反應，?；讲⑷蚩梢皂樌乇恢脫Q得到相應的乙酯化合物3b，產率為82%(見表2).類似地，2-苯基-4-戊烯基異丙酯(3c)也可以被合成，但是與相應的甲酯、乙酯相比，其產率有明顯的下降，只有65%(見表2).這說明第2步酯化反應時醇位阻的增加可能會不利于該反應的進行.

表2 不同取代的2-芳基-4-戊烯基酯的合成

另外，筆者對不同芳基取代的2-芳基-4-戊烯基酯的合成進行了研究.例如，氯原子和甲氧基在該反應條件下可以很好地被兼容，以良好的產率得到相應的2-芳基-4-戊烯基甲酯化合物(見表2：3d和3e).值得指出的是，氯原子和甲氧基可以通過偶聯或脫保護等反應轉變成其他取代基，為進一步合成官能團化的2-芳基-4-戊烯基甲酯化合物提供了可能.

化合物3a：產率80%，無色液體.1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ：7.36～7.28(m,5H),5.75(ddt,J=17.1,10.2,6.8 Hz,1H),5.13～5.01(m,2H),3.69(s,3H),3.67(t,J=7.0 Hz,1H),2.89～2.82(m,1H),2.55(dt,J=14.2,7.4 Hz,1H);13C NMR(150 MHz,CDCl3)δ：173.9,138.5,135.2,128.6,127.9,127.3,117.0,52.0,51.4,37.6.

化合物3b：產率82%，無色液體.1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ：7.38～7.28(m,5H),5.72～5.81(m,1H),5.12(d,J=17.1 Hz,1H),5.04(d,J=10.1 Hz,1H),4.21～4.10(m,2H),3.67(t,J=8.2 Hz,1H),2.87(dt,J=14.7,7.1 Hz,1H),2.55(dt,J=13.3,6.8 Hz,1H),1.24(t,J=7.1 Hz,3H);13C NMR(150 MHz,CDCl3)δ：173.4,138.6,135.3,128.5,127.9,127.2,116.9,60.7,51.5,37.6,14.1.

化合物3c：產率65%，無色液體.1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：7.34～7.25(m,5H),5.80～5.68(m,1H),5.13～4.96(m,3H),3.64～3.57(m,1H),2.87～2.78(m,1H),2.54～2.46(m,1H),1.23(d,J=6.2 Hz,3H),1.14(d,J=6.2 Hz,3H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ：172.9,138.8,135.4,128.5,127.9,127.2,116.9,68.1,51.7,37.7,21.8,21.6.

化合物3d：產率70%，無色液體.1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：7.32～7.24(m,4H),5.76～5.63(m,1H),5.10～5.04(m,1H),5.02(d,J=10.2 Hz,1H),3.67(s,3H),3.63(t,J=7.6 Hz,1H),2.85～2.77(m,1H),2.50(dt,J=14.1,7.2 Hz,1H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ：173.5,136.9,134.8,133.2,129.3,128.8,117.3,52.1,50.7,37.5.

化合物3e：產率70%，無色液體.1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ：7.26(d,J=8.6 Hz,2H),6.89(d,J=8.6 Hz,2H),5.78～5.70(m,1H),5.10(d,J=17.1 Hz,1H),5.03(d,J=10.2 Hz,1H),3.82(s,3H),3.68(s,3H),3.63(t,J=7.8 Hz,1H),2.83(dt,J=15.0,7.2 Hz,1H),2.52(dt,J=13.9,7.1 Hz,1H);13C NMR(150 MHz,CDCl3)δ：174.1,158.8,135.3,130.6,128.9,116.9,114.0,55.2,51.9,50.5,37.6.

3 反應機理

筆者對反應可能存在的機理進行了探討：烯丙基碳酸乙酯先與零價鈀發生氧化反應形成π-烯丙基鈀(見圖4:1)，苯乙酰苯并三唑作為親核試劑進攻π-烯丙基鈀形成中間體(見圖4:2)，最后在甲醇的親核進攻下形成目標產物(見圖4:3).

圖4 可能的反應機理

4 結 論

本文發展了一個基于Tsuji-Trost反應的2-芳基-4-戊烯基酯化合物的“一鍋法”合成方法.這是較為少見的鈀催化硬親核試劑的烯丙基化反應之一，是Tsuji-Trost反應的新發展.而且，該合成途徑將Tsuji-Trost烯丙基化反應和酯化反應用“一鍋法”進行，操作簡單，無需中間體分離，減少了污染和能耗，是一種環境友好的合成方法.

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