觀察應急檢驗在藥品安全事件中應用方式以及方法

楊芳 周斌 楊迪

【摘 要】本文主要分析了觀察應急檢驗的相關內容，主要討論了觀察應急檢驗在藥品安全管理和安全事件中的應用，同時，分析了觀察應急檢驗在藥品安全中應用的具體方法。

【關鍵詞】觀察應急檢驗；藥品安全事件；應用

【中圖分類號】R96 【文獻標識碼】A 【文章編號】1004-7484（2014）06-3562-01

1 前言

觀察應急檢驗在藥品的安全事件管理中非常重要，這是提高藥品使用安全性，提高醫療衛生質量和安全水平的重要途徑，因此，分析觀察應急檢驗在藥品安全管理中的應用非常有必要。

2 開展應急檢測的技術要求

2.1 人員

在最高管理層的領導下，抽調各專業的技術骨干，組成應急檢驗小組。固定專人負責每一類項目的檢測。同時，工作流程中各環節都應有專人負責，包括受理登記、標準管理、檢驗、校對審核、報告簽發等環節，以保證應急檢驗的順利進行。對于重大事件應成立技術攻關小組。

2.2 儀器設備

根據檢測項目的需要，配備相應的儀器設備，由于應急檢驗往往會涉及常規項目外的非標檢驗，所以儀器的配置在常規檢驗設備的基礎上應進一步提高。

2.3 檢驗項目的確定

對于保障性檢驗，可以按照監管部門的計劃執行；對于藥害事件、食物中毒事件、投訴等突發事件，檢測的項目往往不確定。這就要求檢測機構與外部監管處置部門形成暢通的聯系方式，充分了解危害性質，獲得提示性信息，從而確定檢驗的切入點，確定檢驗指標。

2.4 檢驗方法的確定

2.4.1 檢驗/評價依據的確定

一般情況下，應具體按照表1的順序選取檢驗/評價標準。

表1應急檢驗/評價依據的確定順序

2.4.2 檢驗方法的適用性驗證

對于實驗室首次使用的檢驗方法，無論是現有標準還是非標方法，必須對其進行充分的驗證，保證該方法在實驗室的開展穩定、可靠。檢驗標準確定后，必要時應建立統一的標準操作規程（SoP），以便統一標準、統一方法、統一水平。對于自建方法的驗證，除了必須進行準確度、精密度、線性、回收率等試驗外，還應選擇對照品比對試驗、方法比較試驗、模擬樣品試驗、實驗室間比對等手段做進一步驗證。

2.4.3 制定合理的質量控制方案

為保證檢測數據的準確性，質量控制應體現在每一個檢測項目之中，并將質量控制方案在SOP中明確下來，便于技術人員執行。

考慮到不同檢測方法的特點，質控方式可以采用質控趨勢圖、關鍵處理步驟設置回收率、質控樣品與待測樣品同時平行操作、定間隔批次回測標準液、定間隔批次增加回收率等等，具體方式可視項目而定。

3 觀察應急檢驗在藥品急性毒性檢驗中的應用

近年來藥害事件的頻繁發生，亟需建立相應的應急檢驗研究方法。與常規檢驗不同的是，應急檢驗需要探尋藥品事件發生的質量原因。所需檢驗項目和參考標準也與常規檢驗存在較大差異（可允許應用經過驗證的非標準方法或補充檢驗方法）。由于導致藥害事件的原因復雜多樣，因而應急檢驗除應包括常規檢驗的全部項目外，還應有輔料、微生物指標以及是否添加其他物質、有毒有害物質等探索性檢測的內容。但由于抽樣的可疑藥品數量相對較少，甚至難于符合常規檢驗的最低量，如何對盡量少的可疑樣品進行探索性研究，快速甄別藥品的急性毒性情況，已成為藥品應急檢驗工作者面臨的新課題。

藥害事件除了伴隨患者產生各種不良反應外，出現死亡的個案也不在少數.因而迅速查明樣品的急性毒性情況是十分必要的，在我們所經歷的“清開靈事件”、“香丹事件”、“肝素鈉事件”的應急處理中，急性毒性試驗均發揮了重要的作用。具體來說是堅持循證科學思維，以臨床出現的各臟器急性毒性癥狀為中心，從排查動物整體毒性開始，開展對比試驗，尋找可能產生整體毒性的質量根源，進而還原分析，不斷縮小排查范圍，直至找到最終的毒性物質。

在急性毒性試驗中，根據受試樣品的性質以及預試驗結果確定采用最大耐受量測定還是半數致死量測定。由于該方法具有直觀、靶向性強的特點，在藥害事件的應急處理中往往充當先鋒作用.與一般情況下進行的急性毒性試驗有所不同。由于藥害事件的迅速發生，需要進行快速應對，結合“動物死亡時間多在3d內”的一般規律.應在給藥后采用觀察動物3d.且進行不同廠家同產品之間的急性毒性試驗對比，得出所懷疑的樣品其毒性遠大于其他廠家樣品的結論。從而啟動進一步應急處理的程序。為藥害事件的快速處理奠定良好的基礎，實踐證明可取得良好成效。

4 運用科學檢驗理念指導“問題藥品”檢驗方法創新

檢驗人員運用科學檢驗理念指導“問題藥品”檢驗方法創新，堅持正確的思維路徑，制定慎密的排查方案，研究設計試驗項目與同品種不同生產廠家的樣品進行對比實驗，對“問題藥品”進行標準擴展檢驗。首先采用專屬性更高的高效液相色譜法對主成份進行確定，結果顯示主成份兩樣品含量基本一致。在原標準單點紫外鑒別的基礎上，擴展為對兩樣品進行全波段紫外掃描鑒別，結果出現差異，齊二藥產品在235nm波長處有一明顯吸收峰，提示兩樣品生產工藝或處方有差異——問題初見端倪。針對臨床出現的不良反應進行動物實驗研究，經急性毒性預試驗結果顯示，齊二藥產品毒性較對比樣品大，由此將檢驗人員的目光聚焦到輔料上。經多方收集信息，查找可能引起腎毒性的輔料。經對亮菌甲素注射液中五種輔料（丙二醇、聚乙二醇400、聚山梨酯80、硫脲、枸櫞酸）的檢驗排查，結果查明在235nm處的吸收峰是聚山梨酯80和硫脲所致。查閱中外文獻發現聚乙二醇400（PEG400）有腎毒性的報道，該輔料在圜外已不用于注射劑。隨即對PEG400進行急性毒性試驗，試驗結果PEG400并未發現有直接毒性。對綜合信息進行分析推測，有可能是輔料在生產過程中產生的雜質引起腎毒性。順藤摸瓜，對PEG400在生產過程中產生的雜質進行分析，PEG400在處方中含量高達30%，國內外藥典均要求對PEG400中的雜質成分二甘醇的含量進行控制。美國在2O世紀3O年代發生的“磺胺酏事件”的罪魁禍首就是二甘醇。即采用氣相色譜法測定二甘醇含量，檢出二甘醇含量高達30%，同時用紅外光譜法定性檢測二甘醇，證實齊二藥產品中含有二甘醇，而對照樣品中不含有二甘醇。二甘醇作為PEG400的雜質不可能有如此高的含量，而處方中丙二醇的含量正好是30%，故推斷是否用二甘醇取代了丙二醇，目標進一步明確。經檢測樣品中丙二醇的含量，發現齊二藥產品中不含丙二醇，而對照樣品中含有丙二醇，但不含二甘醇。事實真相浮出水面——齊二藥用二甘醇代替了丙二醇，解決了“如何檢驗”的問題。

5 結束語

總而言之，觀察應急檢驗是當前提高我國醫療藥品安全性的一個有效的方法，在醫療事業不斷進步的同時，觀察應急檢驗應當被更加廣泛的利用，提高應用的效果。

參考文獻

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