坦度螺酮聯合帕羅西汀治療廣泛性焦慮障礙的療效和安全性觀察

任列 陸曉哲 耿松 郭萍 金學敏 朱毅平

坦度螺酮聯合帕羅西汀治療廣泛性焦慮障礙的療效和安全性觀察

任列 陸曉哲 耿松 郭萍 金學敏 朱毅平

目的 探討坦度螺酮聯合帕羅西汀治療廣泛性焦慮障礙（GAD）的療效和安全性。方法 選擇符合國際疾病分類與診斷標準第10版（ICD-10）診斷標準、廣泛性焦慮障礙量表-7（GAD-7）得分6～11分，漢密爾頓焦慮量表（HAMA）≥14分的GAD患者120例，按隨機數字表法分為坦度螺酮聯合帕羅西汀組（A組）、單一坦度螺酮組（B組）、單一帕羅西汀組（C組）3組，排除中途脫落13例后，A組36例，B組35例，C組36例。治療前評定GAD-7、HAMA量表基線值，治療后第1、2、4、8周末評定HAMA、不良反應量表（TESS）。入組時及治療后第2、8周末查心電圖、血、尿常規、肝、腎功能。HAMA減分率＞50%為有效，＜50%無效，HAMA≤7分為痊愈。結果 3組患者的性別、年齡、病程、唑吡坦使用例數、天數、劑量以及GAD-7及HAMA基線值比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。3組患者治療后第1、2、4周末HAMA得分均有明顯下降，差異均有統計學意義（P＜0.05或0.01）。治療后第8周末3組HAMA得分比較差異無統計學意義（P＞0.05）。經兩兩比較，治療后第1、2、4周末HAMA得分呈現出A組＜B組＜C組的趨勢，坦度螺酮聯合帕羅西汀對GAD焦慮癥狀的改善快于單一坦度螺酮或帕羅西?。≒＜0.05或0.01）。經Ridit分析3組患者的臨床治愈率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。3組患者不良反應發生率、TESS得分比較差異無統計學意義（P＞0.05）。結論 坦度螺酮聯合帕羅西汀治療GAD安全有效，對GAD焦慮癥狀的改善快于單一使用坦度螺酮或帕羅西汀，未觀察到坦度螺酮聯合帕羅西汀對GAD有增效作用。

坦度螺酮 帕羅西汀 廣泛性焦慮障礙 療效 安全性

【 Abstract】 Objective To evaluate the efficacy and safety of tandospirone combined with paroxetine for patients with generalized anxiety disorder(GAS). Methods One hundred and twenty GAD patients with GAD-7 score of 6-11 and HAMA score≥14 were enrolled in the study.Patients were randomly divided into tandospirone combined with paroxetine group(group A,n=36),tanospirone group(group B,n=35)and paroxetine group(group C,n=36),the treatment lasted for 8 weeks.The patients were evaluated with GAD-7 and HAMA before treatment and with HAMA and TESS on week 1,2,4,8 after treatment.The rate of HAMA score reducing＞50%was defined as effective,＜50%as not effective,the score of HAMD≤7 as recovery. Results There were no significance differences in sex,age and the duration of disease,duration of zolpidem administration,baseline scores of HAMA and GAD-7 among three groups(P＞0.05).The scores of HAMA reduced significantly in week 1,2,4 after treatment(P＜0.01 or P＜0.05)in all three groups,while no significant difference in week 8 weeks(P＞0.05).The HAMA scores of group A in week 1,2,4 after treatment were lower than those in group B,and the latter were lower than those in group C.Ridit analysis indicated that there were not significant differences in clinical cure rate, the adverse reaction rate and the TESS scores among three groups(P＞0.05). Conclusion Tandospirone combined with paroxetine for GAD is effective and safe,and is better than monotherapy of tandospirone or paroxetine.

廣泛性焦慮障礙（generalized anxiety disorder，GAD）是一種精神科常見的精神疾病，在普通人群中發病率為1.6%[1-2]。苯二氮類藥物是傳統的治療藥物之一，但其有明顯的肌肉松弛、嗜睡、成癮等不良反應，往往導致治療中斷[2-4]。阿扎哌隆類藥物，如坦度螺酮，是目前臨床常用的抗焦慮藥物[5]。有研究發現，選擇性5－羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs），如帕羅西汀，同樣有良好的抗焦慮作用[3-6]。筆者采用坦度螺酮聯合帕羅西汀治療GAD，取得了良好的效果，現報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇湖州市第三人民醫院2013年1至12月心身障礙科住院或門診GAD患者共120例。納入標準：（1）符合國際疾病分類與診斷標準第10版（ICD-10）GAD診斷標準[7]；（2）入組前2周未服用過任何抗抑郁藥物；（3）性別不限，年齡18～65歲；（4）入組前查血、尿常規，肝、腎功能，心、腦電圖無器質性異常；（5）廣泛性焦慮障礙量表-7（generalised anxiety disorder scale-7，GAD-7）[8]6～11分，漢密爾頓焦慮量表（hamilton anxiety scale，HAMA）[9]≥14分。排除標準：（1）患有青光眼、重癥肌無力或可能干擾評估的疾??；（2）孕婦、哺乳期婦女；（3）已知對研究藥物過敏者。將患者按隨機數字表法分為坦度螺酮聯合帕羅西汀組（A組）、單一坦度螺酮組（B組）和單一帕羅西汀組（C組），每組各40例。研究中共脫落13例，其中A組4例，B組5例，C組4例。A組實際完成36例，男16例，女20例，年齡25～46（31.58±8.63）歲；病程3～9（5.70±3.34）個月。B組實際完成35例，男14例，女21例，年齡26～45（32.04±8.67）歲；病程3～10（5.57±3.52）個月。C組實際完成36例，男15例，女21例，年齡24～45（32.01±8.34）歲，病程3～11（5.75±3.56）個月。3組患者的性別、年齡、病程的比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。本研究經醫院倫理委員會批準，對參加研究的患者及其監護人均書面告知，簽署書面知情同意書。

1.2 方法 A組當日給予坦度螺酮（大日本住友制藥株式會社茨木工廠生產，規格：10mg）10mg，3次/d，帕羅西?。ㄖ忻捞旖蚴房酥扑幱邢薰旧a，規格：20mg）10mg，1次/d。B組當日給予坦度螺酮10mg，3次/d。C組當日給予帕羅西汀10mg，1次/d。坦度螺酮、帕羅西汀均為可變劑量，按患者的具體情況在2周內達到個體所需的劑量。失眠者允許睡前服唑吡坦（Sanofi Winthrop Industrie生產，規格10mg），劑量控制在5～ 10mg/d。

1.3 療效評定 入組時評定GAD-7、HAMA量表基線值，治療后第1、2、4、8周末復評HAMA量表、不良反應量表（treatment emergent symptom scale，TESS）[8-9]，隨時記錄用藥不良反應。入組時及第2、8周末查心電圖、血，尿常規、肝、腎功能。HAMA減分率＞50%為有效，＜50%無效；HAMA≤7分為痊愈[3]。

1.4 統計學處理 應用SPSS16.0統計軟件。計量資料以表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用q檢驗；兩組間比較采用t檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗，療效分析采用Ridit分析。

2 結果

2.1 3組患者藥物劑量的比較 A組使用唑吡坦24例，平均使用（10.5±3.6）d，平均劑量（7.25±2.36）mg/d，帕羅西?。?8.45±6.32）mg/d；B組應用唑吡坦26例，平均使用（11.2±3.1）d，平均劑量（7.22±2.51）mg/d；C組應用唑吡坦25例，平均使用（11.4±3.3）d，平均劑量（7.05±2.38）mg/d，帕羅西?。?9.02±5.58）mg/d；3組患者使用唑吡坦例數、使用天數及劑量比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。A組、C組患者帕羅西汀使用劑量比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.2 3組患者GAD-7、HAMA評分比較 3組患者GAD-7、HAMA基線值比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。3組患者治療后第1、2、4周末HAMA得分較基線值均有明顯下降（P＜0.05或0.01），治療后第8周末3組HAMA得分比較差異無統計學意義（P＞0.05），說明坦度螺酮聯合帕羅西汀、單一坦度螺酮或帕羅西汀均對GAD患者有明顯的療效。經兩兩比較，治療后第1、2、4周末HAMA得分呈現出A組＜B組＜C組的趨勢，坦度螺酮聯合帕羅西汀對GAD焦慮癥狀改善快于單一使用坦度螺酮或帕羅西?。≒＜0.05或0.01），而單一坦度螺酮或帕羅西汀對GAD患者焦慮癥狀改善無統計學意義（P＜0.05），詳見表1。

2.3 3組患者療效比較 A組治愈18例，治愈率50.00%，無效7例，無效率19.44%。B組治愈16例，治愈率45.71%，好轉12例，好轉率34.29%，無效7例，無效率20.00%。C組治愈17例，治愈率47.22%，好轉11例，好轉率30.56%，無效8例，無效率22.22%。3組患者的臨床治愈率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.4 3組患者不良反應發生率比較 A組出現出汗12例，頭痛（頭暈）8例，惡心（厭食）15例，便秘6例，胸悶樣感6例；B組出現出汗10例，頭痛（頭暈）6例，惡心（厭食）14例，便秘5例，胸悶樣感5例；C組出現出汗11例，頭痛（頭暈）7例，惡心（厭食）13例，便秘7例，胸悶樣感6例。3組患者各項不良反應發生率比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。3組患者治療后第1、2、4、8周末TESS得分比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），詳見表2。治療第2、8周復查血常規、肝、腎功能、心電圖均未發現有臨床意義的異常。

表13 組患者GAD-7、HAMA評分比較（分）

表2 3組患者TESS評分比較（分）

3 討論

GAD是最常見的焦慮障礙，呈慢性病程，易復發，治愈率低，積極治療可使30.00%～50.00%的患者治愈[10]。傳統的治療方法是使用苯二氮類藥物，坦度螺酮是目前臨床常用的抗焦慮藥物，帕羅西汀是美國FDA批準可同時治療抑郁癥與GAD的SSRIs藥物[10-12]。本研究分別使用坦度螺酮聯合帕羅西汀組（A組）、單一使用坦度螺酮（B組）或帕羅西?。–組）治療GAD，結果發現，3組患者性別、年齡、病程、GAD-7和HAMA基線值、唑吡坦、帕羅西汀使用劑量等資料比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）；3組患者治療后第1、2、4周末HAMA得分均明顯下降均有統計學意義（P＜0.05或0.01），治療后第8周末HAMA得分比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），說明坦度螺酮聯合帕羅西汀、單一使用坦度螺酮或帕羅西汀均對GAD都有確切的療效。隨著治療時間的延續，坦度螺酮聯合帕羅西汀，或者單一使用坦度螺酮及帕羅西汀對GAD的焦慮癥狀改善并無統計學差異（P＞0.05）。治療后第1、2、4周末HAMA得分A組＜B組＜C組，表示坦度螺酮聯合帕羅西汀對GAD的焦慮癥狀的改善快于單一使用坦度螺酮、帕羅西?。≒＜0.05或0.01）；單一使用坦度螺酮或帕羅西汀對GAD焦慮癥狀的改善無統計學意義（P＞0.05）。治療后8周末3組患者的臨床治愈率無統計學意義（P＞0.05）。

坦度螺酮為5-HT1A受體部分激動劑，選擇性地激動突觸后膜的5-HT1A受體，使突觸后膜的5-HT1A和5-HT2A受體得已恢復平衡；另外坦度螺酮可使突觸前膜的5-HT1A自身受體密度正?；?，從而達到抗焦慮的作用[5-11]。帕羅西汀對5-HT受體具有高度選擇性，通過選擇性地抑制突觸后膜對5-HT的再攝取而達到有效解除抑郁心境及伴隨的焦慮、緊張和軀體癥狀的作用[13]。有文獻報道，坦度螺酮既有使突觸后膜的5-HT1A和5-HT2A受體的平衡作用，又有使突觸前膜的5-HT1A自身受體密度正?；男?，故有協同SSRIs類藥物的抗焦慮，加快抗抑郁起效，提高療效的作用[12-13]。筆者認為，本研究坦度螺酮聯合帕羅西汀對GAD焦慮癥狀的改善快于單一使用坦度螺酮或帕羅西汀，可能和這一機制有關，但本研究未觀察到坦度螺酮聯合帕羅西汀的增效作用。

本研究中3組患者不良反應輕微，發生率比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），無因不良反應而退出研究者。研究結束復查血常規等相關項目未發現有臨床意義的異常，說明坦度螺酮聯合帕羅西汀組、單一使用坦度螺酮或帕羅西汀治療GAD是安全的。

綜上所述，坦度螺酮聯合帕羅西汀治療GAD安全有效，對GAD的焦慮癥狀的改善快于單一使用坦度螺酮或帕羅西汀。未觀察到坦度螺酮聯合帕羅西汀對GAD有增效作用。但研究樣本較小，沒有對坦度螺酮聯合帕羅西汀遠期療效等進行觀察是本研究的不足，有待擴大樣本進行進一步研究。

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（本文編輯：嚴瑋雯）

《浙江醫學》對圖表的要求

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本刊編輯部

Efficacy and safety of tandospirone combined with paroxetine for patients with generalized anxiety disorder

REN Lie,LU Xiaozhe,GENG Song,et al.
Department of Psychosomatic Diseases,Huzhou Third People's Hospital,Huzhou 313000,China

Tandospirone Paroxetine Generalized Anxiety DisorderEfficacy Safety

2014-09-09）

313000 湖州市第三人民醫院心身科（任列、耿松、郭萍、金學敏、朱毅平）；海寧市第四人民醫院精神科（陸曉哲）

朱毅平，E-mail：hzzyp008@sina.com