膿毒癥心肌抑制的診治進展

李真玉、 陳兵綜述， 李廣平審校

膿毒性休克是重癥監護病房（ICU）患者的主要死因。約50%的嚴重膿毒癥患者會出現不同程度的心肌抑制，病死率高達70%～90%[1]。膿毒癥心肌抑制表現為心肌收縮力下降、左心室射血分數（LVEF）降低、外周血管擴張、可逆性的雙心室擴張[2]，其發病機制復雜，心肌抑制因子、一氧化氮（NO）、心肌細胞凋亡、鈣離子穩態失衡、自主神經功能失調等環節都起了關鍵作用。臨床上不同膿毒癥發生心功能障礙的程度不同，可能與不同的免疫狀態及基因型相關[3]。膿毒癥心肌抑制的常用評估方法包括血流動力學監測[肺動脈導管（PAC）、脈波指示劑連續心排量 （PiCCO）]、心臟超聲、生化標記物。目前治療膿毒癥心功能不全主要是抗感染和循環支持，一些新的增加心肌收縮力的藥物也不斷出現。

1 膿毒癥心肌抑制的特征

1.1 左心室功能不全 膿毒癥心肌抑制最早被描述為雙心室擴張伴隨LVEF下降，存活者7～10天逐步恢復正常[4]。經積極的液體復蘇，膿毒性休克患者左心室急劇擴張，在存活者這種擴張是可逆的，而死亡者變化不明顯。劉安雷等[5]研究發現，這種擴張可能與心肌血管新生有關。

1.2 右心室功能不全 應用反射性核素血管造影技術，研究發現，30%膿毒癥患者存在不同程度的右心室功能障礙。右心室不同于左心室，由于膿毒癥患者的全身血管阻力（SVR）常常是偏低的，因此左心室后負荷是降低的；而膿毒癥患者常常存在不同程度的急性肺損傷，肺血管阻力常常是升高的，導致右心室后負荷往往是增加的，但功能狀態變化相似。Furian 等[6]發現膿毒癥中右心室發生了類似左心室的變化，表現為射血分數下降、舒張末期容積增加。

2 膿毒癥心肌抑制的發病機制

2.1 心肌缺血和微循環功能障礙 早期膿毒癥心功能不全的理論集中在心臟的廣泛缺血。但Cunnion等[7]應用熱稀釋導管測定發現膿毒性心功能障礙的患者冠狀動脈血流正常甚至升高。但由于心肌細胞腫脹及血管內非閉塞性纖維蛋白沉積導致冠狀動脈顯著擴張，血流不均勻分布[8]。

2.2 心肌抑制因子 早在上世紀60年代，許多研究已經證實了在膿毒性休克中心肌抑制因子（MDF） 的存在。膿毒癥進程中導致心功能不全的最重要的心肌抑制因子包括腫瘤壞死因子 α（TNF-α）、白細胞介素 1β（IL-1β）和IL-6[9，10]。TNF-α是膿毒癥早期的主要炎癥因子，與心肌收縮和舒張障礙有關[11]。TNF-α致誘導型一氧化氮合成酶（iNOS）產生，NO濃度增高，導致心肌抑制。不同濃度的TNF-α誘導的NOS不同。IL-1β是另一重要的心肌抑制因子，由單核細胞、巨噬細胞和中性粒細胞受TNF-α刺激后產生，抑制心肌收縮力,且二者有協同作用。IL-6、巨噬細胞移動抑制因子（MIF）、內皮素-1（ET-1）也對膿毒癥心肌抑制起作用。

2.3 一氧化氮 膿毒癥患者在TNF-α和IL-1β等促炎因子作用下，iNOS表達增加，NO水平升高[12]。NO在膿毒癥中可致血管舒張、線粒體呼吸功能抑制和釋放促炎細胞因子。高濃度的NO也可誘導心肌細胞凋亡導致心功能不全。

2.4 線粒體損傷與細胞凋亡 Buerke等[13]研究發現，心肌細胞凋亡會導致膿毒性心功能不全。有兩種途徑參與細胞凋亡過程：Caspase-8介導的細胞膜死亡受體途徑（外源性途徑）和Caspase-9介導的線粒體途徑（內源性途徑），二者均活化Caspase-3，Caspase-3是凋亡的最后通路。研究發現，線粒體損傷是細胞凋亡的關鍵步驟。正常生理條件下，線粒體電子傳遞鏈是細胞內產生活性氧物質（ROS）的主要部位，機體約有2%的氧用于線粒體ROS合成，同時線粒體內高濃度的抗氧化物質可及時清除ROS，并不對組織造成損害。膿毒癥的發病過程中由于心肌線粒體通透性轉換、線粒體膜損傷及細胞色素復合體功能受損均導致線粒體氧化磷酸化功能障礙，使電子由復合體Ⅲ等復合酶直接與氧分子結合形成大量02-。同時，線粒體內抗氧化酶如過氧化氫酶等活性下降，引起H202在細胞內清除減少而大量堆積，在Fe2+存在條件下可轉化為·OH和烷自由基。線粒體內過度堆積的ROS一方面可直接損傷線粒體，加重氧化磷酸化障礙，產生更多ROS；另一方面可通過線粒體通透性轉運孔進入細胞質，達到一定閾值后可激活線粒體周圍的細胞質膜上的氧化酶，產生更多的ROS，進一步加重線粒體損傷，形成線粒體損傷-ROS-線粒體損傷的惡性循環。隨著線粒體損傷的加重，心肌細胞凋亡發生。李莉等[14]研究發現，線粒體損傷在膿毒癥心肌細胞凋亡中發揮重要作用，其作用機制可能與線粒體抗氧化物酶活性降低，活性氧產生過多和聚集有關。ROS聚集導致線粒體損傷是啟動凋亡的關鍵因素[15]。ROS亦可通過增強NF-κB激活，促進死亡受體（Fas）、死亡受體配體（FasL）等促凋亡基因表達，促進心肌細胞凋亡。但有新理論認為膿毒癥心肌抑制是類似于冠狀動脈缺血冬眠現象的保護作用[16]。

2.5 自主神經功能不全 細胞因子可誘導腦部神經內分泌免疫調節反應，如下丘腦—垂體—腎上腺軸和自主神經系統。這兩個系統通過抗炎免疫調節機制，使體內的炎癥反應達到平衡。炎癥介質可使已受損的心肌細胞反應減弱，導致心臟自主神經調節受損。自主神經功能不全的病理生理學機制尚不清楚，目前認為與外周β-腎上腺素受體對兒茶酚胺的敏感性下調、交感副交感心血管中樞的損害和傳出神經紊亂有關[17]。

2.6 鈣離子內流 心肌收縮需要鈣離子與肌鈣蛋白復合體結合，膿毒癥中肌纖維對鈣離子的敏感性下降[18]。鈣離子信號和代謝與線粒體功能相關。膿毒癥導致的心肌收縮功能降低時應降低細胞內鈣離子水平[19]。

3 膿毒癥心肌抑制的評估方法

3.1 血流動力學監測

3.1.1 肺動脈導管（PAC） PAC是傳統的血流動力學監測方法。它通過低心排血量和心室充盈壓的升高反應膿毒癥所致心功能不全[20]。但是這種評估方法也存在質疑。膿毒癥進程中，即使存在心功能不全，心排血量可能正常甚至升高。同時由于其操作的復雜性和有創性，在臨床應用中受到限制。

3.1.2 PiCCO 監測系統 PiCCO 作為新出現的血流動力學監測手段逐步替代PAC。它能提供重要的血流動力學參數，包括心排血量、心功能指數（CFI）、心臟指數（CI）、全心舒張末期容積（GEDV）和血管外肺水指數（EVLWI）等。CFI是反映心臟收縮功能的指標[21]。對膿毒性休克患者的研究發現，PiCCO獲得的CFI和心臟超聲獲得的LVEF具有很好的相關性。CFI小于3.2/分提示LVEF小于35%，且CFI的動態變化與LVEF變化相關。由于PiCCO操作簡單，風險性小，在臨床中獲得廣泛應用。

3.2 心臟超聲監測

心臟超聲（UCG）是評估膿毒癥心肌抑制的金標準方法[22]。UCG獲得的LVEF是反映膿毒性心功能不全的主要指標。同時，UCG可以反映左、右心室的收縮和舒張功能。這是其他方法不能替代的。UCG在監測心功能變化時有兩個弊端。其一是監測結果依賴操作者技術，所獲結果受到操作醫師水平影響；其二是不能提供連續的血流動力學變化，需要重復測量，當然可重復測量也是超聲監測的一個潛在優勢。

3.3 生物標記物

3.3.1 B型利鈉肽（BNP）研究發現，伴有心功能不全的膿毒癥患者BNP/NT-BNP水平升高[23]。除了心室擴張導致BNP釋放入血，其他因素也導致BNP水平升高。脂多糖（Lps）、TNF-α和IL-1β刺激心室BNP mRNA的表達，同時降解BNP的中性肽鏈內切酶活力下降，兩者都導致BNP水平升高[24]。低水平的BNP能夠排除心功能不全，其水平升高時需超聲心動圖進一步明確心功能狀態。利鈉肽不但可以作為心功能不全的檢測指標，而且可以用于改善急性心力衰竭的血流動力學，減輕呼吸困難等癥狀[25]。

3.3.2 肌鈣蛋白 心肌肌鈣蛋白 I（cTnI）或肌鈣蛋白 T（cTnT）是心肌特異性蛋白成分，對心肌損傷具有高度的敏感性和特異性。只有當心肌細胞膜破壞時，肌鈣蛋白才能釋放入血。研究發現，膿毒性休克患者，肌鈣蛋白水平升高[26]，并且與超聲心動圖發現的心功能不全具有很好的相關性。

4 膿毒癥心肌抑制的治療

膿毒癥心肌抑制沒有特異治療，總體治療原則包括控制感染、液體復蘇、器官功能支持。為了改善心功能，也需使用血管收縮劑和加強心肌收縮力的藥物[27，28]?；蛑委煹难芯糠脚d未艾。

4.1 兒茶酚胺類藥物 當進行充分的液體復蘇，仍不能達到EGDT目標時就需加血管活性藥物以使平均動脈壓（MAP）達到65 mmHg。2012年“拯救膿毒癥戰役”推薦去甲腎上腺素作為膿毒性休克的一線藥物，而多巴胺僅作為去甲腎上腺素的選擇性替代（心動過速低風險患者或者心動過緩患者）。腎上腺素可作為去甲腎上腺素的補充或替代[20]。如持續低灌注[靜脈血氧飽和度小于70%或者CI小于2L/ （ min·m2）]可加用β1受體激動劑多巴酚丁胺。

4.2 血管加壓素 血管加壓素（達到0.03U/L）可作為去甲腎上腺素的補充或者以使去甲腎上腺素減量時應用。不推薦單用血管加壓素治療膿毒性休克。

4.3 左西孟旦 主要通過增加心肌收縮蛋白對Ca2+的敏感性，增加心肌收縮力。與兒茶酚胺類等傳統正性肌力藥物相比，不增加鈣超載和心肌耗氧量，不會導致心律失常和細胞損傷，能明顯改善血流動力學狀態。動物實驗表明，左西孟旦能夠抑制外周血單核細胞的活性氧物質釋放，減輕線粒體損傷核細胞凋亡[29]。 左西孟旦對膿毒癥患者長期預后的影響尚不清楚。

4.4 β受體阻滯劑 Parker等[30]發現，感染性休克患者最初心率（HR）＜106次/min提示預后佳。24 h時患者HR＜95次/min、全身血管阻力指數（SVRI）＞1 529 dyne·sec/cm5·m2、HR 下降超過18次/min、CI降低超過0.5 L/ （ min·m2），提示預后佳。研究發現，提前應用β受體阻滯劑可加強對膿毒癥的心臟保護和抗炎作用，并降低病死率[31]。其機制主要包括：①阻止兒茶酚胺介導的心臟毒性；②β受體上調后對兒茶酚胺敏感性增強；③減慢心率，延長舒張期充盈時間，減少心肌耗氧量。

4.5 伊伐布雷 伊伐布雷（Ivabradine）是首種減慢心率的藥物，它可選擇性的作用于患者的竇房結而不影響房室傳導、心肌收縮力或心室的極化作用。與β受體阻滯劑不同，伊伐布雷不會導致低血壓。許多研究發現，心率是心血管疾病不良預后的獨立危險因素。伊伐布雷能夠降低心率并能保護心動過快導致的心肌損傷。這些效應能夠保護內皮細胞功能，調節免疫細胞[32]。

4.6 主動脈球囊反搏術（IABP） 臨床上期望應用IABP減少膿毒癥心肌抑制患者的血管活性藥物劑量并延長存活時間。IABP作為一種心臟輔助裝置，已被美國食品和藥品管理局（FDA）批準用于感染性休克的輔助治療。IABP能顯著改善膿毒性休克患者血流動力學指標，增加冠狀動脈組織血流灌注，減輕心臟后負荷，提高心臟指數，減少血管活性藥物，降低病死率[33]。但國外的一項多中心研究發現[34]，IABP不能降低心原性休克30天病死率。理想的應用IABP的膿毒癥患者應該是心功能不全高度抑制且外周血管阻力降低不明顯，從而給其他治療提供機會[35]。

4.7 基因治療 隨著基因工程技術的發展，基因治療發揮越來越重要的作用。RNA干擾（RNAi）是上世紀90年代發展起來的基因沉默技術，指在進化過程中高度保守的、由雙鏈RNA（dsRNA）誘發的、同源mRNA高效特異性降解的現象。其專一的對具有相同序列的內源基因產生抑制作用，下調內源基因表達繼而減少其相應蛋白表達。作為一種模式識別受體，TLR4參與膿毒癥心肌病過程。TLR4信號通路最終產生的TNFα、IL-1β作為最重要的心肌抑制因子在膿毒癥心功能不全中發揮重要作用[36]。TLR4可激活死亡受體途徑和線粒體損傷途徑兩種途徑，導致心肌細胞凋亡的發生?；虺聊琓LR4就可以從源頭抑制心肌抑制因子的產生、減輕心肌線粒體損傷和細胞凋亡從而改善心功能狀態。目前針對TLR4的siRNA和藥物正在研發中。

5 結論

心功能不全在嚴重膿毒癥和膿毒性休克中非常常見，深入研究膿毒癥心肌抑制的發病機制、提高膿毒癥的治療理念勢在必行，探索膿毒癥心肌抑制治療的新方法任重而道遠。

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