新型藥物中間體工藝的討論與研究

崔開巖 顏猛 熊洪濤 林軍 高彩霞

摘要：醫藥的合成依賴于新型的高質量的醫藥中間體的生產，新型醫藥中間體品種眾多，本文通過對近年來國內開始研究、關注的新型醫藥中間體名稱、相關工藝等進行簡要分析，同時提出相應的政策建議，進而為新型藥物中間體的研發提供參考依據。

關鍵詞：醫藥 ?中間體 ?精細化

1 概述

醫藥作為精細化工領域中的重要行業，近年來發展非常迅猛，并且逐漸成為競爭的焦點。隨著經濟的發展，科學技術的發展，新藥不斷投入使用，在一定程度上緩解，甚至治愈了患者的疾病，為人類帶來福祉。在研發新藥的過程中，通常情況下需要以新型高質量的醫藥做中間體，進一步合成這些藥物。隨著新藥品受到專利保護后，與之配套的中間體及其相關工藝也呈現出較好研究和發展勢頭。

2 新型醫藥中間體名稱及工藝

2.1 己二酸二甲酯 己二酸二甲酯，無色透明液體，溶于醇、醚，不溶于水。在酸化作用下可發生水解、醇解、氨解反應。己二酸二甲酯用途廣泛，可用于合成中間體、醫藥、香料的原料。用作增塑劑和高沸點溶劑，也是尼龍酸二甲酯的主要成分，又可作為加氫生產1，6-己二醇的原料，還可用作氣相色譜標準物質。該中間體是甲苯、甲醇、己二酸與催化劑在經酯化、精餾和溶劑回收工序后制得。該工藝操作簡單、成本較低，產率較高，市場前景非?？捎^。

2.2 1-（6-甲氧基-2-萘基）乙醇 在對非甾體消炎藥物萘普生進行合成的過程中，通常情況下其合成方法較為廣泛。在眾多合成方法中，與傳統的合成路線相比，羰基化合成路線憑借選擇性高、環境友好等特點，使得羰基化合成的非甾體消炎藥在一定程度上具有明顯的優勢。其中，1-（6-甲氧基-2-萘基）乙醇是羰基化合成萘普生的關鍵中間體。

2.3 α-亞甲基環酮 對于具有抗癌活性藥物來說，α-亞甲基環酮是其活性中心，其中，含有α，β-不飽和酮結構，屬于抗癌活性基團的隱蔽基團。根據相關文獻資料顯示，該中間體的合成路線主要包括：①通過環酮與甲醛的羥醛進行縮合;②通過Mannich反應在一定程度上生產β-二烷基胺甲基環酮，利用生成物胺或季銨鹽經過一系列的熱分解得到本產品;③利用環戊酮與草酸二乙酯進行酯化反應處理，再與甲醛反應最后得到相應的α-亞甲基環酮。

2.4 4，4'-二甲氧基乙酰乙酸甲酯 在心腦血管疾病治療藥物尼伐地平中，4，4'-二甲氧基乙酰乙酸甲酯作為重要的中間體，尼伐地平是由日本藤澤藥品公司開發，該藥在國內尚不具備生產的能力。重點用乙醛酸和原甲酸三甲酯與濃硫酸作用下產出二甲氧基乙酸甲酯，其再分別與乙酸甲酯、甲醇鈉反應而得到最終產品。

2.5 1-溴乙氧基碳酸乙酯 在生產頭孢抗菌素頭孢呋新酯的過程中，1-溴乙氧基碳酸乙酯作為重要的中間體，通常情況下，其合成路線主要包括：①利用乙氧基甲酰氯與溴進行自由基反應，然后利用生成物與醇進一步進行酯化反應;②通過對二乙基碳酸酯進行直接溴化處理，進一步得到中間體;③利用1-氯乙氧基碳酸酯與過量溴鹽進行取代，進一步得到該中間體;④乙烯基碳酸乙酯與溴化氫反應。

2.6 對氯苯基丙酮 對氯苯基丙酮作為對氯安非他明的重要中間體，在國內外市場上的需求一直很樂觀。本工藝是用苯乙腈和乙酸鈉在乙酸乙酯反應下，經酸化作用產出該產品的。這種工藝產率較高，過程較為簡便，在國內具有很好的發展空間。

2.7 4'-芐氧基-3'-硝基苯乙酮 4'-芐氧基-3'-硝基苯乙酮作為福莫特羅的中間體，福莫特羅主要用于支氣管哮喘，作用強而持久。該產品是利用對羥基苯乙酮與硝酸進行硝化作用，得出的產物（4'-羥基-3'-硝基苯乙酮）分別再與碘化鈉、碳酸鉀、氯仿、氯芐混合進行加熱，依次經堿洗、濃縮、結晶工序后制得。

2.8 間三氟甲基苯胺 在合成醫藥的過程中，間三氟甲基苯胺是氫氟噻嗪、甲氟喹等藥品的中間體。要想制得該產品，首先，用氟化法或硝化法獲取原料（間三氟硝基苯），然后再還原作用，最終獲得該品（間三氟甲基苯胺）。

2.9 1-溴-3-氯丙烷 1-溴-3-氯丙烷是通過烯丙烯氯與溴化氫反應產出的。該產品主用是抑郁類、腦血栓類等藥物的中間體。隨著生活節奏的加快，飲食的不合理，導致抑郁及血栓人群急劇增加，因此，該產品在國內外呈現出極強的發展勢頭。

2.10 青酶胺 在制備D，L-青酶胺的過程中，其合成工藝主要包括：①利用異丁醛與硫、氨水等進行反應，經過一系列的處理，同時在一定程度上進行氰化、水解處理，接著進行相應的開環處理，最后通過一系列的拆分處理，進而在一定程度上得到相應的D-青酶胺;②通過β-溴代異丁醛與硫代苯基乙醇鈉鹽反應得到β-苯甲基硫異丁醛，進而在一定程度上進行水解脫去苯甲醛，最后得到相應的產物D，L-青酶胺。

3 結論

我國自改革開放以來，隨著國民經濟的快速發展，醫藥中間體行業呈現快速發展勢頭，目前我國已經成為世界一些醫藥有機中間體和傳統領域精細化學品主要生產和供應國。今后，隨著市場競爭的日益加劇，醫藥中間體的新產品、新工藝的發明與研究將推動我國醫藥行業的迅猛前行，進一步提升我國醫藥產品在世界醫藥領域的占有率。

參考文獻：

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