頑固性高血壓治療進展

陳韻羽，王秀亭，陶四明，韓明華

（1昆明醫科大學，云南昆明650500；2云南省第二人民醫院 心內科，云南昆明650021）

·綜述·

頑固性高血壓治療進展

陳韻羽1，王秀亭1，陶四明2，韓明華2

（1昆明醫科大學，云南昆明650500；2云南省第二人民醫院 心內科，云南昆明650021）

頑固性高血壓又稱難治性高血壓，是高血壓病診治中的難點和熱點，其有著不易診斷、治療效果不明顯、易造成嚴重靶器官損害及各種高風險心腦血管事件等特點。近年來隨著高血壓病治療逐步規范，各類新藥、新方法的探究、開發和應用，在治療上取得了一定成效，本文就RH的藥物及非藥物治療進展進行綜述。

頑固性；高血壓；治療；進展

美國JNC-7將頑固性高血壓（Resistant Hypertension，RH）RH定義為應用了足量且合理聯合的3種降壓藥物（包括利尿劑）后，血壓仍然在目標水平之上［一般人群血壓（blood pressure，BP）＜140／90mmHg，糖尿病及慢性腎病患者BP＜130／80mmHg］，或至少需要4種降壓藥物才能使血壓達標時，稱為頑固性高血壓（或難治性高血壓）。多項研究證實RH患者血壓水平與靶器官的損害、心肌梗死、腦卒中等心腦血管事件發生風險之間均存在相關性。無論歐美還是我國，血壓控制的情況均不令人滿意，RH的發病率較高［1］。

RH是一種常見的疾病，根據定義和診斷標準，對RH進行鑒別診斷十分必要［2］。造成診斷不明的原因有以下幾種：（1）血壓測量不準確?；颊咦詼y血壓時操作不規范，或者測量前未保持安靜狀態，近期有吸煙飲酒等情況，血壓計袖帶過小過緊等。（2）白大衣性高血壓?；颊咭姷酱┌状笠碌尼t生后精神緊張，血液中兒茶酚胺增多，外周血管收縮，產生所謂“白大衣效應”。（3）患者治療方案不規范。就我國國情而言，各類醫療機構的診治水平存在差異，加之部分患者對高血壓的認知不夠，采取不規范的治療措施。（4）患者治療依從性不佳?；颊哌^分擔心藥物副作用而自己改變甚至中斷治療方案，或者因降壓方案復雜而遺漏。我們可以通過以下幾點改善患者服藥的依從性：（1）加強宣教，讓家屬參與監督避免患者遺忘。（2）合理搭配降壓藥物，簡化治療方案。（3）盡量使用副作用較小的藥物［1］。

對RH的治療，目前有以下幾個方面：

1 從病因入手

1.1 不良的生活方式：吸煙、大量飲酒、鈉鹽攝入過多、肥胖等均是引起RH的常見因素。有研究表明，無論是高血壓患者還是正常人，大量飲酒與血壓的升高均呈現相關性。鈉鹽攝入對血壓的影響是毋庸置疑的，大部分RH患者較普通人群攝入的食鹽多，幾乎都在每日10g以上。肥胖造成的胰島素抵抗和高胰島素血癥、鈉鹽的排泄障礙、交感神經活性增加、醛固酮敏感性影響、睡眠呼吸暫停等均與血壓控制有著相關關系。

1.2 服用對血壓造成影響的藥物：非甾體類抗炎藥、擬交感藥物、口服避孕藥、糖皮質激素等藥物會使血壓暫時或者持續性升高。因此，詳細詢問病史、服藥情況很必要，若發現患者有服用該類藥物，應指導患者換藥或者停藥。

1.3 老年患者：RH廣泛存在于年齡大于65歲的老年人中，這一部分老年患者不僅存在因動脈硬化而造成的血壓測量值偏高，還存在老年單純性收縮期高血壓的情況。

1.4 繼發性高血壓：腎性高血壓、腎動脈狹窄、原發性醛固酮增多癥、嗜鉻細胞瘤等都是繼發性高血壓的常見病因?；颊呷朐簳r詳細詢問病史，了解相關伴隨癥狀，給予患者完善腎血管造影、立臥位的血管緊張素、醛固酮檢測、尿香草扁桃酸（anillylmandelic acid，VMA）等檢查有助于診斷各類繼發性高血壓。這類患者主要針對病因治療，血壓可以得到有效控制［1］。

1.5 阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（Obstructive sleep apnea syndrome，OSA）：在一項對亞洲人群的系統研究中發現，OSA患病率與男性、老年、腰臀比和BMI較高、頸圍較大、高動脈壓、吸煙、打鼾、白天睡眠都有關系［3］。幾項縱向的治療性研究證據表明OSA與慢性、長期持續的高血壓之間存在著強有力的聯系［4］?；颊咭归g呼吸反復暫停引起間歇性缺氧，交感活性增加，使血壓反復一過性升高，長期如此便會使血管平滑肌增生肥厚，形成持續性高血壓，另外OSA患者還存在對低氧的壓力反射異常，使全身血管張力受到控制［5］。

2 從藥物治療入手

目前臨床上常用的降壓藥物有幾大類：血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、β受體阻滯劑、鈣通道拮抗劑（CCB）、利尿劑等。

2.1 藥物的選擇一般來說，降壓藥物的選擇基于高血壓患者的并發癥、合并癥的情況，不同種類藥物的降壓機制不同，這就決定了除降壓效果之外，還對各類并發癥有著不同的作用。

醛固酮受體拮抗劑。Sander等研究認為醛固酮系統異常引起的水鈉潴留是推動RH的基本機制之一，也有研究指出，醛固酮通過作用于內源性舒血管因子NO來影響血流及血管緊張度［6］。Ori等［7］在螺內酯對心室肥大患者的研究中發現，螺內酯的引入可以減少其他降壓藥物的使用，觀察到血壓顯著降低的同時，有效地逆轉了心室重塑。因此在利尿劑的選擇中，醛固酮受體拮抗劑（醛固酮合酶抑制劑、新型選擇性鹽皮質激素受體拮抗劑等）在治療RH方面有著較好的前景［8－9］。

噻嗪類利尿劑。噻嗪類利尿劑在高血壓合并慢性腎病患者（肌酐清除率＜30mL／min）中有著重要的地位。近期有試驗對比了50mg氫氯噻嗪和25mg氯噻酮的降壓效果，發現后者降壓作用更為顯著，尤其是夜間。這就為我們在利尿劑的選擇上，提供了更寬廣的思路。

選擇性內皮素受體拮抗劑。內皮素-1有著強大的收縮血管功能，芝加哥大學醫學研究指出，達盧生坦在治療RH方面有著明顯的降壓作用，但也有研究表明其治療RH的效果不理想并且還存在著劑量依賴和水鈉潴留的副作用，所以該類藥物目前沒有廣泛應用于臨床［9］。

血管活性肽酶抑制劑。近年人們把目光聚焦到其他具有轉化血管活性物質的酶上，比如ACE2、中性內肽酶（NEP）等。OCTAVE和OVERTURE試驗都證實了ACE2／NEP在治療高血壓和心衰方面均有良好的效果，但也同時報道了使用雙重抑制劑后產生大量血管神經性水腫的事件［8］。

α受體阻滯劑。在Minushkina等的研究中，表明烏拉地爾具有阻斷突觸后α1受體和阻斷外周α2受體的作用，還可調節心血管中樞的交感反饋來降低血壓，從而達到治療RH的目的。

其他藥物選擇。大部分臨床醫生的調查研究和臨床經驗發現以常規降壓藥物聯合單硝酸異山梨酯、西地那非等擴血管藥物也能起到良好的降壓效果，但在副作用和藥物之間的相互影響上還有待進一步的研究。

2.2 藥物的聯合使用：降壓藥物聯合使用的原則：①盡可能使用最小有效劑量，②選用能夠增大降壓效應的藥物，③選用能相互減少不良反應的藥物，④選擇聯合用藥能起到協同作用的藥物［9］。

ACEI／ARB

類與小劑量利尿劑聯合應用。這兩類藥物降壓的同時也可以減少低鉀、高尿酸等副作用。目前，臨床上如培哚普利吲達帕胺、纈沙坦、氫氯噻嗪等一類復合制劑已廣泛應用于高血壓特別是RH的治療。

CCB類和β受體阻滯劑的聯合應用。某些CCB類藥物會引起反射性的心率增快，而與β受體阻滯劑聯用恰好可以減少這一類副反應。

CCB類與ACEI／ARB類聯合應用。這兩種藥物聯合能發揮逆轉心血管重構等作用，在降壓的同時保護靶器官，廣泛應用于合并有糖尿病、高尿酸血癥等其他疾病的高血壓患者，前景看好。

ACEI／ARB類與β受體阻滯劑的聯合應用。在高血壓的發病機制中，腎素-血管緊張素-醛固酮系統發揮著重要的作用，ACEI／ARB類藥物與β受體阻滯劑的聯用在降壓同時有效降低心血管事件的發生風險，十分適用于RH的治療。

中醫中藥治療也是RH的一個研究熱點，國內有針對麝香保心丸等中藥制劑對RH治療的相關研究。多項試驗的結果顯示中醫中藥治療的效果依然不明顯，但針對中醫中藥治療的有效性及安全性的遠期臨床試驗已被批準，并且設計上更為嚴格［10］。也有醫生嘗試以中藥減少降壓藥物的副作用、保護靶器官。這就提示我們在RH的治療上，可以探索更多的降壓方案，而不局限于降壓藥物之間［11］。

2.3 給藥方法：對于RH患者，可根據血壓的控制情況先調整降壓藥物的劑量，再根據血壓晝夜分布規律調整給藥時間和給藥次數［9］。醫生應盡可能簡化治療方案，便于患者依從。

3 非藥物治療

3.1 腎動脈交感神經消融術（renal sympathetic denervation，RSD）：交感神經系統活性與血壓升高的起始和維持有著特殊關系，對抗交感神經系統的藥物目前還沒有被充分利用。最近幾年，在對腎臟交感神經研究的基礎上已成功對RH進行選擇性的RSD實驗［12］。Symplicity HTN-1試驗中，術后患者血壓明顯降低，去甲腎上腺素分泌減少。之后隨訪表明，降壓效果可以持續至少兩年，該試驗評估了這項技術的可行性和安全性。隨后，對RH患者進行的一項多中心前瞻性隨機臨床試驗研究，結果同樣證明了該技術有著確切穩定的降壓效果［13，14］。一些隨機對照試驗和觀察性研究中大量的數據證實了RSD可以使血壓大幅度和持久地降低，并且使手術并發癥和不良事件發生率也可降低［15］。但目前缺乏大樣本的研究和嚴格的對照，并且交感神經纖維的再生性決定了需要繼續評估這種手術對血壓控制的遠期維持情況。在手術的安全性、并發癥和對心腦血管事件的影響方面還需要長期觀察。

3.2 頸動脈竇壓力感受器刺激裝置植入術：早在20世紀60年代，就有研究發現刺激頸動脈竇可以抑制交感神經、興奮迷走神經，從而有效地降低血壓，各種各樣的頸動脈壓力感受器刺激裝置相繼被開發應用于藥物不能有效控制的嚴重的高血壓患者［16］。一些早期的研究發現，直接刺激頸動脈竇不可避免地增加交感活性和呼吸頻率，影響降壓療效并且造成一些我們不期望得到的結果。因此，目前改進后的裝置由原來的植入到頸動脈竇神經周圍變為植入到頸動脈竇周圍血管間隙，同時很好地解決了對傳出神經的影響和肌肉刺激痛等問題，并且可在體外進行程控［16］。在對RH患者進行的該技術相關研究中，患者血壓明顯下降，除了少數出現植入后感染外，較少發生休克、死亡等其他并發癥。另有相關研究表明，該裝置在一定程度上還可以改善左心大小，降低室壁厚度，平衡交感和迷走神經的張力，抑制RAAS系統等。但該技術為有創操作，所以臨床普及尚需時日［17］。

3.3 持續氣道正壓通氣（CPAP）：有隨機對照試驗已經發現CPAP治療對RH患者24小時平均血壓的控制十分有效。在相關的Meta分析中，使用CPAP后比之前24h血壓有顯著的下降。因此，對于由OSA造成的RH患者，使用CPAP能夠保持氣道通暢，改善睡眠結構［18］。

3.4 其他：在治療RH方面，近年以色列Intercure公司設計生產的雷帕特降壓儀，用以輔助患者進行減慢呼吸，降低外周毛細血管的張力，減輕血管阻力，可以有很好的降壓效果。另外，在對高血壓進行免疫方面研究后，研制出針對血管緊張素Ⅱ的CYT006-AngQb病毒樣疫苗，在Tissot等的研究中，對72例輕中度高血壓患者進行了試驗，血壓均有下降，并且隨訪12個月未發現不良反應。這些研究成果給RH的治療開辟了新的天地［19］。

RH一直以來是高血壓診治和管理的難點，也是研究的熱點。在探討RH的病因的同時，藥物的聯合方案、利尿劑的應用也取得一定的進展，而各類非藥物治療方案的研究和探索有著更為廣闊的思路，但也存在著樣本量小，長期隨訪觀察等局限性，在以后的研究中，相信能完善這些不足，逐步提高非藥物治療在頑固性高血壓治療中的地位，并與藥物治療相互配合，相得益彰，隨著各種治療手段的相繼出現和發展，不久的將來，一定能給RH的治療帶來希望。

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