免疫球蛋白樣轉錄物在麻風病中的研究進展

萬 毅 綜述，周曉鴻審校

（昆明醫學院第二附屬醫院皮膚／風濕免疫科，云南昆明650032）

麻風病是傳統慢性傳染病中的一種，是由麻風分枝桿菌感染所致。麻風桿菌感染機體后以皮膚和外周神經受累為主，其主要臨床表現為皮疹，脫眉，神經粗大，痛溫觸覺減退，潰瘍，爪形指，垂腕，角膜潰瘍等。麻風病是人類主要的致殘疾病之一，在全球范圍內因感染麻風病導致殘疾的人數有300萬至400萬人。國內由此病致殘總人數約為12萬人，其中已經完全喪失勞動力的大約有4萬人。麻風病的臨床表現具有多樣性，是一個病譜性疾?。?］。麻風分枝菌主要寄生于人體并且通過人體傳播，故人類是它最主要的宿主和傳染源。未經治療的麻風患者（特別是多菌型）可以通過呼吸道及皮膚黏膜排出大量麻風桿菌，并由飛沫或懸滴向健康人進行傳播。但是當正常人在與傳染源同等條件下接觸時卻只有很少一部分（對麻風桿菌存在細胞免疫缺陷）被感染致發?。?］。由于麻風桿菌本身的毒力很低，人接觸麻風桿菌后是否會感染以及感染后的臨床表現取決于機體對麻風桿菌的免疫應答，主要是由機體的細胞免疫功能決定的（體液免疫對麻風桿菌沒有殺滅作用）［3］。有研究表明，麻風患者細胞免疫缺陷可能與一類稱為白細胞免疫球蛋白樣轉錄物［leukocyte immunoglobulin（Ig）-like Transcripts，ILTs］的物質密切相關。

1 ILTs的研究現狀

當健康機體感染麻風桿菌后能否產生有效的細胞免疫，主要與抗原遞呈細胞（APC）對病菌的吞噬、抗原遞呈、T 細胞活化等功能密切相關。但對麻風桿菌如何誘導免疫無反應性的確切機制尚不完全清楚［1］。有研究顯示，ILTs也可稱為免疫球蛋白樣受體（LILRs），單核細胞免疫球蛋白樣受體或CD85（a-h）的分子家族，既參與固有免疫，又參與特異性免疫［4-5］。ILTs在機體的免疫應答過程中既可以發揮負性調節作用，也可以發揮正性調節作用，同時還可以與一些疾病的病程、病情有關。由此提示ILTs可能在麻風患者的自身免疫過程中占據著極為重要的功能位置。人ILTs 的基因定位于染色體19q13.4的白細胞受體復合物區域最少由13 個成員組成［6］。這些受體與殺傷細胞的LILRs在結構上具有明顯的相關性。由此可知ILTs與細胞免疫反應關系密切。

ILTs的細胞質區尾部包含免疫受體酪氨酸抑制基序。抑制性ILTs就是通過作用于免疫細胞質內的此基序來傳遞抑制信號。當細胞受到刺激時抑制性受體中的ITIM 基序中的酪氨酸Thy會被活化受體募集來的蛋白酪氨酸激酶Syk 磷酸化，磷酸化后的酪氨酸殘基為具有SH2 結構域的酪氨酸磷酸酶SHP1 提供了結合位點。最后ILTs再通過使下游的酪氨酸激酶失活來完成傳遞抑制性信號和抑制免疫細胞活化等細胞內活動。ILTs分布于多種不同細胞表面，其中以髓樣單核細胞及樹枝狀細胞（DC）為主。另外其還在一些特殊的淋巴細胞及NK 細胞等表面也有表達，不同類型的ILT 分子表達于不同的細胞表面［7］。巨噬細胞是由單核細胞分化而來的一種具有保護功能的細胞，它的主要功能是吞噬異物和細菌?？乖禺愋訲 細胞所分泌的干擾素γ（IFN-γ）可以誘導巨噬細胞的激活。巨噬細胞的抗原提呈功能、促炎癥因子和毒性介質分泌功能以及吞噬功能明顯上調均為IFN-γ 作用導致。而這些功能則有利于更有效的殺滅細菌、胞內病原體及腫瘤細胞［2］。在IFN 等細胞因子的作用下，單核細胞可轉化為DC 發揮專職性APC的功能。而通過人白細胞DR 抗原（HLA-DR）、FcγRI和FcεRI活化單核細胞表面ILT2、ILT3和ILT4可抑制細胞功能［8］。有研究表明，單核細胞表面模式識別受體Toll樣受體（TLR）激活后，單核細胞下調ILT1、ILT2、ILT3和ILT7，提示ILTs影響天然免疫反應［9］。也有研究認為，ILT2和ILT4在妊娠早期子宮蛻膜中的巨噬細胞表面高表達，其傳遞的抑制性信號抑制巨噬細胞活化，可能是母體免疫系統免于對胚胎的排斥攻擊的主要原因之一［10］。

有研究發現，ILT3 基因敲除的樹枝狀細胞（ILT3KD DC），增加了TLR 對特異性配體的反應性，表現為前炎癥因子如白細胞介素（IL）-1α、IL-1β、IL-6的分泌增多，同樣，ILT3KDDC也分泌更多的趨化因子CXCL10和CXCL11，ILT3KD-DC能激活T 細胞增殖并分泌炎性細胞因子IFN-γ和IL-17A［11］。抑制性的ILTs 可參與T 細胞的無反應如高表達ILT3 或ILT4可抑制DC 的共刺激分子的表達，從而影響CD4＋T 細胞的增殖，并由此誘導CD4＋T 細胞轉化為CD4＋CD25＋Foxp3＋的調節性T 細胞（Treg）［12］。IL-10 可誘導ILT3、ILT4在DC表面的高表達，并同時使共刺激信號分子CD86等的表達下調，參與T 細胞的無反應應答［13］。綜上所述耐受性DC的共同特征很可能是ILT3、ILT4的高表達。

2 ILTs與免疫性疾病的相關性

巨噬細胞及成纖維樣細胞是風濕性關節炎（RA）中占主導地位的炎癥細胞。誘導RA 發病的關鍵因子主要包含巨噬細胞分泌的IL-1β和TNF-α。單核細胞Ga2＋的動員及IL-1β 和TNF-α的分泌均由細胞表面ILT11的活化造成，提示RA 的病理機制可能與ILT11 的信號通路有關［13］。而表達活化性ILTs的巨噬細胞和表達抑制性ILTs的巨噬細胞及淋巴細胞的增加則提示：這些細胞間的相互作用也許調節了疾病嚴重性的水平，并且表達的差異與疾病的特異性有關［14］。實驗證明，ILT1、ILT11、ILT5 與疾病的活動有關，并且不依賴于患者的年齡及患病時間［15］。有研究證明，ILT1還與系統性紅斑狼瘡（SLE）及顯微鏡下多血管炎（MPA）等自身免疫性疾病有關［16］。在妊娠過程中，一些病理性妊娠疾病如反復流產等的產生可能與胎盤滋養層上ILT2 的表達下降和缺失有關。在妊娠早期子宮內膜分離的細胞表面ILT2表達較高，可抑制效應細胞對胚胎的排斥［15］。ILT2 可降低APC 特別是DC 的抗原提呈作用，傳導負性信號抑制效應細胞對胎物的自身免疫反應［17］。說明ILTs在妊娠的免疫調節過程中也發揮著重要作用。有研究表明，在乳腺癌CD8＋和CD56＋淋巴瘤中已檢測出有作為HLA-G 受 體的ILT2 表達［18］。

3 ILTs在麻風病中的研究現狀

抑制性ILTs包括ILT1、ILT2、ILT3、ILT4等。Lee等［19］研究發現與結核樣型麻風相比，細胞免疫功能缺陷的瘤型麻風患者皮損內ILT1蛋白高表達顯著增多，采用雙免疫標記染色顯示ILT1表達在CD14＋、CD68＋的單核細胞／巨噬細胞表面，進一步研究發現，采用鼠單抗激活從外周血分離的單核細胞表面的ILT1后，單核細胞在單核／巨噬細胞集落刺激因子（GMGSF）的作用下也不能有效地演化為CD，表現為CD 標記分子如MHC-Ⅱ類分子、CD16、CD40、CD206 的表達下調，而巨噬細胞標記CD209和CD14表達不下調。有研究證實多菌型麻風患者的皮損內巨噬細胞主要是Ⅱ型巨噬細胞，高表達CD209、清道夫受體，具有很強的吞噬功能但缺乏殺菌作用，成為了麻風桿菌很好的寄生場所，體外實驗證實IL-10可誘導單核細胞向Ⅱ型巨噬細胞轉化［9］。由于IL-10可誘導單核細胞高表達ILT3、ILT4，是否后者可促使單核細胞向Ⅱ型巨噬細胞轉化分化值得進一步研究。Bleharski等［8］研究發現，多菌型麻風患者皮損內存在抑制性受體基因、與Th2細胞應答有關的抗炎癥細胞因子基因高表達現象。另外還發現抗原特異性Treg與APC的直接作用可導致ILT3和ILT4的上調，一些確定的抑制性細胞因子如IL-10也能提高ILT4在DC 和單核細胞上的表達。另外，IL-10還可能參與了T 細胞的無反應應答，并且，導致了由LPS 刺激成熟的DC 細胞表面的ILT4和單核細胞的上調［20］。有體外實驗證明，IL-10具有明顯上調抑制性受體ILT4在人的成熟的DC 上表達的能力［21］。近期研究表明，麻風患者血液及皮損內的CD4＋CD25＋Foxp3＋的Treg較正常對照有顯著增多［22-23］，在多菌型麻風患者外周血中Th2相關的細胞因子（如IL-10、IL-4）顯著升高，而且臨床上觀察到高水平的IL-10可能與麻風，尤其是多菌型麻風T 細胞低應答或者無應答等相關［8］。說明ILTs特別是其中的ILT3、ILT4很可能在麻風細胞免疫缺陷的中起重要作用。

4 展 望

目前，麻風病仍然未被人類完全攻克，而且對于麻風病的防治現在也尚無有效的疫苗可用，因此麻風病病例的發現和治療工作必須持續開展。而ILTs在麻風病患者的細胞免疫缺陷中發揮著重要的調節作用，其基本功能已經得到部分證實，但其在麻風病中確切的病理機制還尚未研究清楚，因此繼續進一步研究ILTs在麻風患者自身免疫反應過程中所發揮的作用，以及其對免疫細胞功能及結構的影響十分重要。就ILTs在麻風病發病機制中的作用的深層次研究探索，不僅可以進一步探討導致麻風患者細胞免疫功能缺陷的發生及發展的機制，使人們對其發生過程的認識理解更加透徹完善，還可以探索出針對麻風病的新型實用的預防性檢測方法，研究出新型疫苗及更加安全的藥物治療手段，而且還能為今后采用新型免疫靶向療法治療麻風病及其他慢性感染性疾病，如結核等提供堅實的基礎理論依據。

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