精神分裂癥的治療策略進展

曹　江

天津市安定醫院　300222

?

精神分裂癥的治療策略進展

曹江

天津市安定醫院300222

摘要精神分裂癥會導致患者出現各種各樣的癥狀，包括：陽性癥狀、陰性癥狀、認知癥狀及情感癥狀等。這些癥狀并不是都能被有效地治療，甚至有些癥狀會在一些方面造成患者的功能缺陷。很多患者是由于陽性癥狀的出現及伴發的日常生活與社會功能損害而就診的，因此陽性癥狀通常會被作為治療的首要目標，治療效果在大多數情況下是令人滿意的。但是陰性癥狀與認知癥狀也許會持續很長時間，甚至當陽性癥狀經過治療消失后，仍會持續存在。本文就近幾年分裂癥的藥物與非藥物治療方面的進展做一綜述。

關鍵詞精神分裂癥治療進展

新的精神分裂癥治療策略應該更加關注陰性與認知癥狀的治療，不但要注重藥物選擇，也要權衡非藥物治療的功效。在藥物治療方面很多學者都發表了自己的觀點，有的認為應該堅持單一抗精神病藥物治療[1]，有的認為應該傾向多種藥物的聯合治療[2]。

1目前的藥物治療策略

目前FDA批準的治療分裂癥藥物主要集中于完全或部分拮抗多巴胺D2受體與五羥色胺2A受體的拮抗劑。但是這些藥物通常會改善陽性癥狀，而對于持續的陰性與認知功能受損的治療策略則可以嘗試合并抗精神病藥物或使用輔助藥物。

1.1抗精神病藥物聯用一般來說，對于難治性分裂癥與持續陰性或認知缺陷的患者會采用抗精神病藥物的聯用策略。一項綜述發現[3]：20項關于抗精神病藥物聯用的隨機對照試驗結果中只有5項支持這種療法。雖然一些研究表明這種療法會輕度改善患者的陽性與陰性癥狀，但上述可能獲得效益需要與產生的風險進行對比，即：副反應的發生率增加、藥物費用增加、藥物間的相互作用及依從性問題[4]。

1.2輔助藥物(增效劑)已經有很多的(方法)藥物與抗精神病藥物合并治療的隨機對照試驗，但是目前的證據尚不能充分的支持某一種藥物合并治療策略可以作為治療陰性與認知癥狀的標準方法進行推廣。令人鼓舞的是，在一項meta分析研究中[5]，分析了23項關于合并抗抑郁藥物與合并安慰劑比較治療陰性癥狀患者，發現合并抗抑郁藥物可以達到中等程度的有效，但是目前沒有一個權威機構或組織明確接受并支持這樣的方法。而且，有超過50項合并增效劑治療分裂癥認知功能缺陷的隨機對照研究，這些增效劑包括治療阿爾茨海默病的藥物、多動癥藥物及促醒劑；上述研究的結果均為陰性。然而有一項研究的療效值得肯定的，對于患者陰性及認知癥狀有改善作用，這項試驗中使用的增效劑是作用于谷氨酸受體的化合物[6]。

1.2.1谷氨酸受體：谷氨酸是中樞神經系統中分布最為廣泛的興奮性神經遞質，這種神經遞質與快速突觸傳遞、神經可塑性、更高級的認知功能(如記憶)有關。谷氨酸的興奮性可以引起腦內多巴胺釋放的增加或減少。受影響的區域與分裂癥的癥狀相關[7]。谷氨酸受體具有2種基本的亞型，促代謝型和離子型，分別分布于突觸的不同部位，具有不同的功能及亞型。促代謝型谷氨酸受體，包含：G-蛋白、活化的磷脂酶C或腺苷酸環化酶抑制劑。具有3種分型，每一種都有自己的亞型：Ⅰ型(促代謝型谷氨酸1 和5)，Ⅱ型(促代謝型谷氨酸2和3)，Ⅲ型(促代謝型谷氨酸4，6，7，8) 離子型谷氨酸受體 即包含離子通道的受體，分為3個亞型，α-氨基羥甲基惡唑丙酸；紅藻氨酸鹽；N-甲基-D-天冬氨酸。所有3 種離子亞型受體均通過細胞膜可控制鈉內流與鉀外流，但是N-甲基-D-天冬氨酸受體也可以允許鈣離子進入神經元。N-甲基-D-天冬氨酸受體若要發揮功能，則需要受體上不同位置的谷氨酸和甘氨酸的位點同時都進行結合，并且引起細胞膜的部分去極化。

分裂癥的N-甲基-D-天冬氨酸受體功能減退假說可以解釋該疾病出現陽性癥狀、陰性癥狀與認知癥狀的原因。這是因為谷氨酸神經元與釋放多巴胺的神經元相連接。在正常的邊緣葉區域多巴胺代謝途徑中，谷氨酸神經元刺激γ-氨基酪酸(抑制性)的內在神經元，由此它像一個間接地閘門抑制多巴胺的釋放，如果N-甲基-D-天冬氨酸的功能減退作用影響到GABA內神經元，那么其不能釋放出足夠的GABA(相當于閘門作用失效)，由此會導致導致多巴胺在邊緣葉通路的過度釋放，即出現分裂癥的陽性癥狀。N-甲基-D-天冬氨酸的功能減退機制也可以解釋分裂癥的陽性與認知癥狀：在多巴胺中腦皮質通路中，皮層谷氨酸神經元對多巴胺神經元能夠起到較強的興奮作用(直接加速)，會導致神經回路中更多的多巴胺回到皮質區，特別是背外側與腹內側額葉皮質。如果這種較強的興奮作用失效，即N-甲基-D-天冬氨酸功能減退(無加速)，那么就會導致皮層區域多巴胺不足，引起分裂癥認知與陰性癥狀的出現[8]?？傊?，谷氨酸神經元是多巴胺神經元的上游神經元，如果直接連接會興奮多巴胺神經元，但是谷氨酸神經元同樣能通過對GABA神經元的影響(閘門作用)來抑制多巴胺釋放，由此可能解釋出分裂癥陽性，陰性及認知癥狀產生的機理。

根據上述假說，我們可以研發一些谷氨酸遞質為基礎的治療藥物?；诖竽X內谷氨酸與多巴胺神經遞質的聯系，這種藥物會對所有現存的癥狀進行有效干預。雖然在研究時我們對促代謝型與離子型都進行了嘗試，但是在藥物研發方面我們還是以N-甲基-D-天冬氨酸受體為主。(1)甘氨酸及相關化合物：由于N-甲基-D-天冬氨酸受體需要谷氨酸與甘氨酸同時存在，一種可能的增加N-甲基-D-天冬氨酸受體活性的方法是增加甘氨酸的能力。治療上的選擇包括：給予甘氨酸或相關的化合物如右旋-絲氨酸或右旋環絲氨酸[9，10]。一項meta分析[11]顯示抗精神病藥物合并甘氨酸或右旋絲氨酸可以改善多方面的癥狀，但是合并右旋環絲氨酸的患者未出現改善。右旋絲氨酸無論合并利培酮，還是奧氮平都比對照組(安慰劑組)能顯著改善陰性癥狀。肌氨酸合并抗精神病藥物比合并安慰劑治療可以改善多方面的癥狀，但是服用氯氮平的患者除外。另一種療法的選擇是提供外源性的甘氨酸或甘氨酸的類似物以增加內源性甘氨酸的有效性，這種方法需要通過甘氨酸再攝取泵的抑制來實現。甘氨酸轉運蛋白1 型再攝取泵是突觸內甘氨酸失活的主要途徑。谷氨酸神經元是不能合成甘氨酸的，這就意味著谷氨酸神經元必須從甘氨酸神經元或神經膠質細胞那里獲得甘氨酸。當上述提到的位于膠質細胞上的再攝取泵被抑制，就會使突觸內谷氨酸增加，可以增加N-甲基-D-天冬氨酸受體的活性。GLYT1 泵抑制劑一種是天然的N-甲基-甘氨酸，或是肌氨酸。肌氨酸曾被作為單獨治療藥物進行測試，可以緩解癥狀，副反應很小，特別是對于那些未使用過抗精神病藥物的分裂癥患者，療效更值得肯定[12]。(2)甘氨酸再攝取抑制劑：Bitopertin (RG1678)是甘氨酸轉運蛋白1 型再攝取泵的非競爭性抑制劑，目前已經在進行3 期臨床試驗。雖然在一項2 期的隨機對照試驗中[13]，服用bitopertin 10mg組患者的陰性癥狀改善百分比明顯高于安慰劑組，但是在3期的試驗中，上述試驗所得出的初步結果并不能重復。3期研究是探索bitopertin對于那些癥狀控制較好的分裂癥患者所產生的增效效果如何。

1.2.2其他正在研發的藥物:Encenicline與以上提到的作用于谷氨酸神經遞質系統的藥物不同，它具有不同的作用機制。Encenicline是一種選擇性的α7 煙堿型乙酰膽堿(N-A7A)受體激動劑。其受體分布于與認知相關的(注意，長時與工作記憶)的腦區。一項為期82d，2期試驗是分別給予穩定期分裂癥患者0.3mg/d和1mg/d 的Encenicline 以測試其對認知功能的影響。結果兩個劑量組在認知，臨床功能與陰性癥狀方面都有所改善[14]。

2非藥物治療策略

2.1重復經顱磁刺激(repetitive transeranial mageticstimulation，rTMS)rTMS是在TMS基礎上發展的一種無創、無痛治療方法，通過改變大腦皮質興奮性調節大腦皮質功能[15]。rTMS已用于治療多種精神疾病。有研究證明rTMS輔助治療精神分裂癥的陽性癥狀、陰性癥狀、認知功能障礙均有效[16]。Mogg等[17]，采用高頻rTMS刺激精神分裂癥患者左前額葉背外側皮質(10Hz，10trains，刺激10s，間隔50s，110%運動閾值)，結果顯示，研究組患者在言語學習測驗中的延遲回憶較對照組明顯好轉，表明rTMS能改善精神分裂癥患者的部分認知功能。Guse等[18]對1999-2009年的相關文獻做了薈萃分析，將磁刺激部位為左前額葉背外側皮質的臨床研究進行了統一分析后，治療頻率采用10、15、20Hz，治療強度為80%～110%運動閾值，rTMS治療次數為10～15次，這有可能改善其認知功能。

2.2其他的非藥物療法認知矯正治療、綜合康復訓練等也可以作為一種選擇，但是這些方法受醫療人員專業水平及相關設施的制約因素較多，在此就不進行詳細的回顧了。

綜上所述，對于如何有效治療分裂癥患者的各類型癥狀，特別是陰性與認知癥狀還有很多地方需要研究。一些策略包括抗精神病藥物聯合應用與抗精神病藥物合并輔助藥物的實際臨床應用結果不是很令人滿意的。NMDA受體功能低下的假說，使我們關注了谷氨酸系統對于多巴胺的影響，由此我們可以對于分裂癥患者出現陽性、陰性與認知的癥狀進行解釋。一些不同于以往抗精神病藥物的新型藥物正在被積極研發中。同時，一些非藥物療法如：重復經顱磁刺激、認知矯正治療、綜合康復訓練等也值得我們進行更加系統、深入的研究。

參考文獻

[1]許云峰. 單一用藥是精神分裂癥藥物治療的主流〔J〕.中華精神科雜志，2014,47(3)：177-178.

[2]梅其一. 精神分裂癥的藥物聯合治療〔J〕.中華精神科雜志，2014,47(3)：175-177.

[3]Citrome L.Treatment-resistant schizophrenia:what can we do about it?〔J〕.Curr Psychiatry, 2011，10 (6)：52-59.

[4]Correll CU,Gallego JA.Antipsychotic polypharmacy:a comprehensive evaluation of relevant correlates of a long-standing clinical practice〔J〕.Psychiatr Clin North Am,2012,35(3):661-681.

[5]Singh SP,Singh V,Kar N,etal.Efficacy of antidepressants in treating the negative symptoms of chronic schizophrenia:a meta-analysis〔J〕.Br J Psychiatry,2010,197(3):174-179.

[6]Kantrowitz JT,Javitt DC.Thinking glutamatergically changing concepts of schizophrenia based upon changing neurochemical models〔J〕.Clin Schizophr Relat Psychoses,2010，4(3):189-200.

[7]Kantrowitz JT，Javitt DC.Glutamate:new hope for schizophrenia treatment〔J〕.Curr Psychiatry,2011，10 (4):69-74.

[8]Stahl MS.Stahl’s Essential Psychopharmacology:Neuroscientific Basis and Practical Applications〔M〕.3rd ed. New York,NY:Cambridge University Press，2008.

[9]Stahl SM.Novel therapeutics for schizophrenia: targeting glycine modulation of NMDA glutamate receptors〔J〕.CNS Spectr,2007,12(6):423-427.

[10]Hashimoto K.Glycine transport inhibitors for the treatment of schizophrenia〔J〕. Open Med Chem J,2010,4:10-19.

[11]Tsai GE,Lin PY.Strategies to enhance N-methyl-D-aspartate receptor-mediated neurotransmission in schizophrenia,a critical review and meta-analysis〔J〕.Curr Pharm Des,2010,16(5):522-537.

[12]Lane HY,Liu YC,Huang CL,etal.Sarcosine (N-methylglycine) treatment for acute schizophrenia:a randomized,double-blind study〔J〕.Biol Psychiatry,2008,63(1):9-12.

[13]Umbricht D,Martin-Facklam M,Pizzagalli F,etal.Glycine transporter type 1 (GlyT1) inhibitor RG1678: results of the proof-of-concept study for the treatment of negative symptoms in schizophrenia. In: Abstracts for the 13th International Congress on Schizophrenia Research (ICOSR)〔J〕.Schizophr Bull，2011，37(suppl 1):324.

[14]Meltzer HY,Gawryl M,etal.EVP-6124, an alpha-7 nicotinic partial agonist, produces positive effects on cognition, clinical function, and negative symptoms in patients with chronic schizophrenia on stable antipsychotic therapy〔J〕.Neuropsychopharmacology，2011,36(suppl 1):S170-S171.

[15]Rossi S，Hallett M，Rossini PM，etal．Safety，ethical considerations，and application guidelines for the use of transcranial magnetic stimulation in clinical practice and research〔J〕.Clin Neurophysiol，2009，120(12)：2008-2039．

[16]安翠霞，王學義．經顱磁刺激輔助治療精神分裂癥的臨床研究進展〔J〕．中華精神科雜志，2011，44(3)：180-182．

[17]Mogg A，Purvis R，Eranti S．etal．Repetitive transcranial magnetic stimulation for negative symptoms of schizophrenia：a randomized controlled pilot study〔J〕．Schizophr Res，2007，93(1-3)：221-228．

[18]Guse B，Falkai P，Wobrock T．Cognitive effects of high-frequeney repetitive transcranial magnetic stimulation：a systematic review 〔J〕．J Neural Transm，2010，117(1)：105-122．

(編輯雅文)

收稿日期2015-01-14

中圖分類號：R749.3

文獻標識碼：A

文章編號：1001-7585(2015)17-2297-03