7 690例藥品不良反應報告中ADR性別差異的回顧性分析

孫言才　劉琳琳　史天陸　王崇薇　張　蕾　蘇　丹　姜　玲

7 690例藥品不良反應報告中ADR性別差異的回顧性分析

孫言才劉琳琳史天陸王崇薇張蕾蘇丹姜玲

[摘要]目的了解患者發生藥品不良反應(ADR)時性別差異所呈現的某些基本特點，為實施藥品安全性監測，指導臨床合理用藥提供參考依據。方法收集某三甲醫院2005年1月至2010年12月7 690例ADR報告。采用回顧性分析方法，將7 690例ADR報告中性別因素分別與報告年份、患者年齡、藥品類別、前位藥品、藥物劑型、給藥途徑、累及系統/器官等指標相關聯進行分析評價。結果7 690例報告中，男性4 052例，占52.69%，女性3 638例，占47.31%，男女之比為1.11 ∶1；2007至2010年男性比例均高于女性，而2005至2006年男性低于女性；0～21歲及51歲以上男性多于女性，而21～51歲女性多于男性；影響血液及造血系統藥、中成藥、維生素類藥等引起ADR男性多于女性，而影響變態反應和免疫功能藥、心血管系統藥、呼吸系統藥等女性多于男性；注射用奧沙利鉑、氟尿嘧啶注射液、地塞米松磷酸鈉注射液等7種藥品引起ADR男性多于女性，而鹽酸左氧氟沙星注射液、乳酸左氧氟沙星氯化鈉注射液、注射用頭孢曲松鈉引起ADR女性多于男性；應用混懸劑、口服溶液劑、粉針劑等6種劑型出現ADR男性多于女性，而應用丸劑、分散片、膠囊劑等4種劑型則女性多于男性；腹腔用藥、鞘內用藥、靜脈注射等給藥途徑出現ADR男性多于女性，而局部外用、眼內用藥、肌內注射等女性多于男性；ADR所致代謝營養障礙、視覺損害、血液系統等例數男性多于女性，而聽覺和前庭功能損害、呼吸系統、循環系統等女性多于男性；在一般的、新的一般的、嚴重的、新的嚴重的4種ADR嚴重程度中，男性ADR例數均多于女性。結論在加強ADR監測時，應了解ADR性別差異，其對實施藥品安全性監測，指導臨床合理用藥，具有十分重要的意義；且通過對ADR 性別差異的深入分析，可以采取相應對策以減少ADR的發生。

[關鍵詞]藥品不良反應；性別差異；回顧性分析

2011年衛生部等發布的《醫療機構藥事管理規定》要求“醫療機構應當建立藥品不良反應、用藥錯誤和藥品損害事件監測報告制度”，許多醫療機構都廣泛開展相關的監測報告、分析評價等工作[1,2]。近年來，為探索和預防藥品不良反應(adverse drug reactions，ADR)的發生，世界各國普遍建立了ADR監測系統；我國ADR監測網絡覆蓋了全國各地區ADR監測中心、藥品生產和經營企業、醫療及防疫機構[3]，目前，我國藥品不良反應報告數據的提取主要來自醫院信息系統和國家藥品不良反應監測中心[4]，而面對大量的ADR監測信息，我國目前主要由人工對ADR監測網絡的數據進行篩選和分析[3,5]，也有學者研究運用數據挖掘等技術探索ADR數據平臺中ADR與藥品、用藥人群(年齡、性別等)間的相關性[6]。在ADR中，原有藥品不良反應史、多藥治療、住院時間、肝及腎疾病和性別差異是ADR發生的幾個主要的潛在影響因素，且ADR發生有著性別差異[7]，通過對ADR性別差異的深入研究，以便采取相應對策使ADR降至最低限度[7]。鑒于此，筆者就某三甲醫院2005年1月至2010年12月所上報國家ADR監測中心的7 690例ADR報告中性別因素分別與報告年份、患者年齡、藥品類別、前位藥品、藥物劑型、給藥途徑、累及系統/器官等指標相關聯進行回顧性分析，以便了解患者發生ADR時性別差異所呈現出的某些基本特點，為今后進行藥品安全性監測的大數據研究，指導臨床合理用藥提供參考。

1資料與方法

1.1資料來源收集國家藥品不良反應監測中心數據庫中某三甲醫院2005年1月1日至2010年12月31日所上報的7 690例ADR報告。報告是按照國家ADR 監測中心的ADR 因果關系判斷標準進行判斷，并經安徽省ADR 監測中心對其進行因果關系分析所得到的評價為“很可能”及“可能”的有效報告。

1.2方法采用回顧性分析方法，利用Excel進行分類統計，將7 690例ADR報告按報告年份、患者年齡、藥品類別、前位藥品、藥物劑型、給藥途徑、累及系統/器官等指標分別與性別相關聯進行歸類、分析、評價。

1.3統計學方法數據采用 SPSS 17.0統計軟件包進行統計學分析，計數資料的比較采用χ2檢驗，以P<0.05 為差異有統計學意義。

2結果

2.1不同年份報告中ADR性別差異情況在7 690例ADR報告中，男性為4 052例，占52.69%，女性為3 638例，占47.31%，其中2007至2010年男性比例均高于女性，而2005至2006年男性比例低于女性。詳見表1。

表1　不同年份報告中ADR性別差異結果

2.2不同年齡段中ADR性別差異情況根據文獻[8]將年齡分為<11歲、11～21歲、21～31歲、31～41歲、41～51歲、51～61歲、61～71歲、71～81歲、≥81歲9個年齡段。7 690例ADR中，<11歲、11～21歲、51～61歲、61～71歲、71～81歲、>81歲6個年齡段男性ADR多于女性，而21～31歲、31～41歲、41～51歲3個年齡段女性ADR多于男性。詳見表2。

表2　不同年齡段中ADR性別差異結果

注：χ2=32.443,P=0.000

2.3不同藥品類別中ADR性別差異情況按照《新編藥物學》[9]藥品分類方法，對ADR報告中涉及的藥品進行分類。7 690例ADR中，共涉及14類藥品。由于部分ADR 報告存在聯合用藥情況，其可能引起ADR 的藥品屬于不同類別，因此，各類別藥品合計例數(9 472例數)大于有效ADR報告數(7 690例)。其中影響血液及造血系統藥、中成藥、維生素類、營養類藥物、酶制劑及調節水、電解質和酸堿平衡藥、消化系統藥、抗感染藥、泌尿和生殖系統藥、抗腫瘤藥、神經系統藥等引起ADR男性多于女性；而影響變態反應和免疫功能藥、心血管系統藥、呼吸系統藥、激素及其有關藥物等引起ADR女性多于男性。詳見表3。

表3　不同藥品類別中ADR性別差異結果

注：χ2=26.533,P=0.014

2.4前10位藥品中ADR性別差異情況7 690例報告中，共涉及755種藥品，位于前10位藥品是順鉑注射液、注射用奧沙利鉑、氟尿嘧啶注射液等。前10位藥品中，注射用奧沙利鉑、氟尿嘧啶注射液、地塞米松磷酸鈉注射液、順鉑注射液、注射用頭孢呋辛、甘露醇注射液、紫杉醇注射液7種藥品引起ADR男性多于女性；鹽酸左氧氟沙星注射液、乳酸左氧氟沙星氯化鈉注射液、注射用頭孢曲松鈉3種藥品引起ADR女性多于男性。詳見表4。

2.5不同劑型中ADR性別差異情況7 690例ADR中，男性應用混懸劑、口服溶液劑、粉針劑、顆粒劑、注射液、片劑出現ADR的例數多于女性，而女性應用丸劑、分散片、膠囊劑、滴眼劑等劑型出現ADR的例數多于男性。詳見表5。

表4　前10位藥品中ADR性別差異結果

注：χ2=53.433,P=0.000

表5　不同劑型中ADR性別差異結果

注：χ2=32.636,P=0.001

2.6不同給藥途徑中ADR性別差異情況根據文獻[10]將藥物給藥途徑分為靜脈滴注、口服、靜脈注射、皮下注射、肌內注射等。7 690例ADR中，腹腔用藥、鞘內用藥、靜脈注射、靜脈滴注、皮下注射等男性出現ADR例數多于女性；而局部外用、眼內用藥、肌內注射、口服等女性多于男性。詳見表6。

表6　不同給藥途徑中ADR性別差異結果

注：χ2=25.621,P=0.002

2.7累及的系統/器官中ADR性別差異情況根據WHO藥品不良反應術語集(累及的系統/器官代碼檢索)[11]將ADR所累及的系統/器官分為消化系統、皮膚及其附件、神經系統損害等14類。由于部分ADR 所累及的系統/器官可能為2類以上，因此，ADR所累及的系統/器官報告例數(10 777例數)大于有效ADR報告數(7 690例)。7 690例報告中，代謝營養障礙、視覺損害、血液系統、肌肉骨骼系統、消化系統等男性ADR例數多于女性；而聽覺和前庭功能損害、呼吸系統、循環系統、用藥部位、泌尿系統、全身性、皮膚及其附件、神經系統等女性ADR例數多于男性。詳見表7。

表7　累及的系統/器官中ADR性別差異結果

注：χ2=29.101,P=0.006

2.8不同ADR嚴重程度中性別差異情況根據“藥品不良反應報告和監測管理辦法”[12]將7 690例ADR嚴重程度分為一般的、新的一般的、嚴重的、新的嚴重的。在上述4種ADR嚴重程度中，男性出現ADR例數均多于女性。詳見表8。

表8　不同ADR嚴重程度中性別差異結果

注：χ2=0.511,P=0.917

3討論

在7 690例ADR報告中，2007至2010年男性比例均高于女性，而2005至2006年男性比例低于女性；整體上，男性52.69%(4 052/7 690)高于女性47.31%(3 638/7 690)，男女之比為1.11 ∶1，這與曹軍華等[2]研究結果基本一致，但與文獻報道[3]ADR性別差異的總趨勢是女性ADR發生率比男性高的結論有差異。一般女性體質量較男性輕，用藥量應酌減，且女性由于月經、妊娠、授乳等生理功能，可使某些ADR 與男性有所差別，如在月經和妊娠期間，刺激性瀉藥等可增加流產、早產及月經量過多的危險[13]。鑒于此，上述結果尚待以后持續跟蹤統計，深入分析原因。按照《新編藥物學》對7 690例ADR報告中涉及的藥品進行分類，共涉及14類藥品，其中影響血液及造血系統藥、中成藥、維生素類、營養類藥物、酶制劑及調節水、電解質和酸堿平衡藥、消化系統藥、抗感染藥、泌尿和生殖系統藥、抗腫瘤藥、神經系統藥等引起ADR男性多于女性；而影響變態反應和免疫功能藥、心血管系統藥、呼吸系統藥、激素及其有關藥物等引起ADR女性多于男性。7 690例報告中，共涉及755種藥品，位于前10位藥品是順鉑注射液、注射用奧沙利鉑、氟尿嘧啶注射液等，在前10位藥品中有4個屬于抗腫瘤藥物，其導致女性患者出現 ADR 的例數少于男性，結果與相關文獻資料所提供的數據基本相符[14]，可能與女性獨特的生理特點以及對于藥物毒性的耐受能力相較于男性強一些，另外女性的骨髓造血功能與男性相比較強有關[14]。

7 690例ADR中，男性應用混懸劑、口服溶液劑、粉針劑、顆粒劑、注射液、片劑出現ADR的例數多于女性，而女性應用丸劑、分散片、膠囊劑、滴眼劑等劑型出現ADR的例數多于男性。根據文獻[10]將7 690例ADR中藥物按給藥途徑分為靜脈滴注、口服、靜脈注射、皮下注射、肌內注射等，其中腹腔用藥、鞘內用藥、靜脈注射、靜脈滴注、皮下注射等男性出現ADR例數多于女性；而局部外用、眼內用藥、肌內注射、口服等女性出現ADR例數多于男性。

7 690例ADR所累及的系統/器官主要有消化系統、皮膚及其附件、神經系統損害等14類，其中代謝營養障礙、視覺損害、血液系統、肌肉骨骼系統、消化系統等男性ADR例數多于女性；而聽覺和前庭功能損害、呼吸系統、循環系統、用藥部位、泌尿系統、全身性、皮膚及其附件、神經系統等女性ADR例數多于男性。上述所累及的系統/器官中皮膚及其附件損害較常見，其中以皮膚過敏反應多見，這可能是皮膚反應的臨床表現易于觀察和診斷，且不易與其他疾病相混淆；藥疹是變態反應所致，目前臨床上的一些常用藥物，如抗感染藥、激素類藥物、生物制劑等，其抗原性較強，最易引起該類反應。因此，使用此類藥物前應詳細詢問患者的過敏史，慎重選擇藥物，仔細觀察用藥后患者的臨床表現。盡管皮膚過敏反應發生率較高，但是病情較輕，一般予以停藥或治療癥狀即消失[15]。

7 690例ADR的原患疾病中，主要為腫瘤、呼吸系統疾病、消化系統疾病、循環系統疾病等。原患疾病為腫瘤的有2 605例，占總數的31.12%，其中，男性患者1 253例，女性患者1 352例，女性患者稍多于男性患者；原患疾病為呼吸系統疾病的有1 682例，占總數的20.09%，其中，男性患者893例，女性患者789例，男性患者稍多于女性患者。由此可知，發生ADR的患者原患疾病以腫瘤最多，可能與腫瘤患者用藥特殊有關；其次是呼吸系統疾病、消化系統疾病、循環系統疾病等，但男女比例相當，兩者無明顯差異。

本研究只是對7 690例ADR報告中性別因素分別與報告年份、患者年齡、藥品類別、前位藥品、藥物劑型、給藥途徑、累及系統/器官等指標相關聯進行回顧性分析，可能存在樣本量偏少、資料不夠完整等問題，某些結果尚待進一步研究。如果要獲悉患者發生ADR時性別差異所呈現出的一些基本特征，尚需進行藥品安全性監測的大數據收集、分析與評價。

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(2014-07-04收稿2014-11-05修回)

Retrospective analysis of gender differences in ADR of 7 690 cases of reported adverse drug reactions

SunYancai,LiuLinlin,ShiTianlu,etal

DepartmentofPharmacy,AnhuiProvincialHospitalAffiliatedtoAnhuiMedicalUniversity,Hefei230001,China

[Abstract]ObjectiveTo understand certain basic characteristics of the presented gender factors during the occurrence of adverse drug reactions (ADR) in patients for the implementation of drug safety monitoring, and to provide a reference for clinical therapy. MethodsNational Adverse Drug Reaction Monitoring Center database of a hospital from January 2005 to December 2010 which reported 7 690 cases of ADR was collected. A retrospective analysis was performed on the 7 690 cases of ADR reports, and gender factors were analyzed and evaluated in correlation with other indicators such as patient age, drug class, anterior drugs, drug dosage form, route of administration, involving system/ organ. ResultsIn 7 690 cases of ADR reports, 4,052 cases were male, accounting for 52.69%, 3,638 cases were female, accounting for 47.31%, and the male to female ratio was 1.11 ∶1.4 years from 2007 to 2010 the proportion of males was higher than that of females, and 2 years from 2005 to 2006, male lower than female. In people aged 0 to 20, over the age of 50 years, the number of ADR cases was more in male than in female, and in people aged 21 to 50, the number of ADR cases was more in female than in male. The number of ADR cases caused by drugs affecting the blood and blood-forming system, traditional Chinese medicine, vitamins, etc., was more in male than in female, and the number of ADR cases caused by drugs affecting allergy and immune function, cardiovascular system drugs, respiratory system drugs, etc.was more in female than in male. ADR cases caused by seven kinds of drugs such as oxaliplatin for injection, fluorouracil injection, dexamethasone sodium phosphate injection were more male than female. ADR cases caused by levofloxacin hydrochloride injection, levofloxacin lactate and sodium chloride injection, injection of ceftriaxone sodium were more female than male. ADR cases caused by six kinds of formulations like application suspensions, oral solutions, powder, etc. appeared more in male than in female, and ADR cases caused by four kinds of formulations like the application pills, dispersible tablets, capsules, etc. appeared more in female than in male. ADR number of cases in intraperitoneal administration, intrathecal medication, intravenous route of administration was more in male than in female, and that in topical, intraocular administration, intramuscular injection, etc. was more in female than in male. The number of ADR cases induced metabolic nutritional disorders, visual impairment, blood system was more in male than in female, and in auditory and vestibular----------------------

作者單位： 230001合肥安徽醫科大學附屬省立醫院藥劑科

dysfunction, respiratory system, circulatory system, the cases were more female than male. Male ADR cases were more than female cases in general, the new general, serious, the new serious ADR severity. ConclusionIn strengthening ADR monitoring, ADR gender differences should be understood, and the implementation of drug safety monitoring in clinical therapy has great significance. We can take the appropriate measures to reduce the incidence of ADR through the analysis of gender differences in ADR.

[Key words]Adverse drug reactions; Gender differences; Retrospective analysis

doi:10.3969/j.issn.1000-0399.2015.04.015