去勢抵抗性前列腺癌的治療

吳 楠，童本定，魏 青

江蘇省腫瘤醫院藥劑科，南京 210009

去勢抵抗性前列腺癌的治療

吳 楠，童本定*，魏 青

江蘇省腫瘤醫院藥劑科，南京 210009

去勢抵抗性前列腺癌（Castrate-resistant prostate cancer，CRPC）指經過初次持續雄激素剝奪治療后疾病依然進展的前列腺癌，是晚期前列腺癌病情發展的重要階段。CRPC患者根據是否存在轉移病灶、既往接受治療以及體力狀況等可進一步分類，恰當的藥物治療可使患者獲益。本文從診斷、病因、分類、藥物選擇4個角度對CRPC的治療進行綜述，旨在為臨床藥師的工作實踐提供參考。

去勢抵抗性前列腺癌；CRPC；臨床藥師

1 去勢抵抗性前列腺癌概述

前列腺癌 （prostate cancer，PC）是男性高發惡性腫瘤，世界范圍內前列腺發病率在男性所有腫瘤中位居第二，死亡率居第六。在美國，由于前列腺特異性抗原（Prostate specific antigen，PSA）篩查的推廣，促進早期病變的發現，前列腺癌超過了肺癌成為男性中最常見的惡性腫瘤。據早先估計，2014年美國有233000例新確診病例，29480例患者將死于前列腺癌[1]。我國前列腺癌發病率較歐美國家低，據統計2012年我國新增前列腺癌病例約4.9萬人（發病率0.071‰），在男性泌尿系統惡性腫瘤中居第二位，但發病率總體呈上升趨勢[2]。

去勢抵抗性前列腺癌 （castrate-resistant prostate cancer，CRPC）指經過初次持續雄激素剝奪治療（androgen deprivation therapy，ADT）后疾病依然進展的前列腺癌。ADT是前列腺癌重要的輔助內分泌治療方法，包括最大限度雄激素阻斷、藥物去勢、手術去勢治療，機理包括阻斷雄激素與受體的結合、切除睪丸去除雄激素的主要來源、藥物抑制雄激素生成。通過這種治療方法可以抑制腫瘤的進展，但經過一段時間的治療后，幾乎所有的患者均發展為去勢抵抗性前列腺癌。轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）是前列腺癌的主要致死因素，進展至mCRPC者平均中位生存時間少于2年[3]。

近10年來CRPC的治療有明顯的變化。2004年以前，經一線內分泌治療失敗的前列腺癌患者，只接受姑息治療。隨著由多西他賽帶來的生存獲益在mCRPC患者中得到證實[4]，包括多西他賽在內的多個藥物先后獲批用于CRPC的治療，其中包括作用于雄激素的蒽雜魯胺及阿比特龍[5-6]，刺激機體免疫功能的sipuleucel-T[7]，新型抗微管藥物卡巴他賽[8]以及放射性治療藥物Ra-223[9]相繼上市。然而，在眾多藥物中為CRPC患者選擇最佳的治療方案仍然較為復雜?？鼓[瘤專業的臨床藥師需要熟悉CRPC的診斷、評估以及治療方法。本文對CRPC診斷和治療的最新趨勢進行綜述，旨在為臨床藥師的工作實踐提供參考。

2 CRPC的診斷

確診前列腺癌的患者，經初次持續雄激素剝奪治療后疾病依然進展，具備以下條件可診斷為CRPC：

（1）血清睪酮達去勢水平（＜50ng·dL-1或＜1.7nmol·L-1）；

（2）間隔1周，連續3次血清PSA上升，較最低值升高50%以上。

CRPC又分為非轉移性（即non-mCRPC）和mCRPC。轉移性病灶的評估主要針對內臟器官及骨骼，CT及MRI是內臟器官轉移的主要檢查方法；全身核素骨顯像、MRI及X線檢查是骨骼轉移的主要檢查方法，堿性磷酸酶、血清鈣水平升高也提示可能存在骨轉移病灶。其中，全身核素骨顯像是發現早期骨轉移的最佳影像學檢查，可比X線提前3～6個月或更長時間。

血清睪酮是最主要的雄性激素，前列腺受持續存在的血清睪酮刺激而生長。早在1941年，Huggins等首次發現了手術雙側睪丸切除術或口服雌激素的雄激素剝奪治療可延緩轉移性前列腺癌的進展[10]。而新近的研究證實了睪酮水平升高與PC進展相關[11]，是影響總生存率的獨立危險因素[12]。因此，臨床通常將血清睪酮達到去勢水平（低于50 ng·mL-1）作為前列腺癌內分泌治療的目標值[13]。

PSA是由前列腺上皮細胞分泌產生的一種絲氨酸蛋白酶，是前列腺癌的特異性標志物。正常的前列腺導管系統周圍存在著血-上皮屏障，避免前列腺上皮產生的PSA直接進入血液之中，從而維持血液中PSA的低濃度。前列腺癌患者血-上皮屏障被破壞，且癌細胞分泌使PSA產量增加，導致血清中PSA升高[14]。

需要注意的是，如果患者采用的去勢方式為藥物去勢（LHRH類似物），可能少數患者血清睪酮未達到去勢水平（50＜ng·dL-1），因此應復查血清睪酮水平明確去勢狀態，對未達去勢狀態的患者則應首先行手術去勢或雌激素治療，使睪酮達去勢水平后，再判斷是否為CRPC。

3 去勢抵抗性前列腺癌病因

與絕大多數惡性腫瘤一樣，前列腺癌的發生是多種因素共同作用的結果。這些因素包括：年齡、種族、家族史、吸煙史等。其中年齡是首要的因素，在所有惡性腫瘤中，前列腺癌具有最高的年齡-風險指數，歐洲人群中發生于65歲以下的前列腺癌僅占25%[15]。種族是另一重要因素，研究顯示，與歐洲白人相比，非裔美國黑人前列腺癌發病率及死亡率較高，而西班牙人則較低[16]。家族史與前列腺癌的相關性也已被證實，當一等親屬患有前列腺癌時，個體發生前列腺癌的風險增加，尤其當患病親屬發病年齡＜65歲時這種相關性更加顯著，這一風險隨確診親屬的人數以及親緣關系的接近程度而升高[17]。雖然家族史與PC的發生關系密切，但目前為止能夠以已知的基因突變進行解釋的家族病史不足35%，這些基因包括BRCA2、BRCA1、HOXB13、NBS1、CHEK2等[18]。外界因素中，吸煙與PC風險的相關性較為明確，尤其嚴重嗜煙者和致死PC相關，高吸煙指數人群患PC風險可增加2倍。確診PC后繼續吸煙的患者，死亡及復發風險均增加，提示吸煙可能與腫瘤的擴散相關[19]。其他已經有研究提示，與PC可能存在相關性的因素包括泌尿系統感染史、電離輻射、紫外線暴露、BMI值、久坐、體力狀況等。

由去勢敏感性前列腺癌向CRPC轉化的確切機制尚不完全明了。已有的研究提示，在雄激素剝奪的水平下，雄激素受體（AR）的敏感性增強，促使了前列腺癌的進展[20]?？赡芘c復發前列腺癌中仍保持著活躍的AR信號相關的分子機制，包括AR擴增/超表達、AR基因突變、AR剪切變體、AR-Vs和AR輔調節因子等[21-23]。

4 去勢抵抗性前列腺癌的分類

為幫助醫師為患者制定合適的治療方案，美國泌尿學會（American Urological Association，AUA）建議基于對患者一般狀況、既往使用治療方案、轉移病灶的評估將CRPC患者分為6類（見表1），使用ECOG量表進行體力狀況評估。

表1 CRPC患者分類

5 CRPC治療

總體治療原則：①對于所有CRPC，雄激素受體仍具有活性，因此必須繼續雄激素抑制治療；②根據患者所屬分類（或疾病及體力狀況）選擇治療措施；③目前所有的指南均認為晚期前列腺癌患者在臨床試驗中可以得到最佳治療，因此對于不同類型的CRPC患者，均強烈建議鼓勵患者參加臨床試驗；④所有情況下，應將患者一般狀況、個人治療目的納入方案制定依據中。

5.1 非轉移性CRPC的治療

5.1.1 治療方案 這一階段的患者往往較為常見，也是CRPC的最早表現。推薦的治療方案依次為：①持續雄激素剝奪的基礎上密切觀察或參加臨床試驗；②作二線內分泌治療。二線內分泌治療方案包括加用抗雄激素藥物、抗雄激素藥物的替換、停用抗雄激素藥物、加用腎上腺雄激素抑制劑、雌激素化合物以及新的治療方法。由于目前已有的治療方法未顯示明顯的生存獲益，且存在潛在的毒副作用，因此應首先考慮避免治療產生的進一步損傷，故對多數患者建議除ADT外不采取其他任何治療。對于不接受監測的、經評估能夠耐受進一步治療的CRPC患者，可考慮應用第一代抗雄激素治療藥物，如氟他胺、比卡魯胺；或第一代雄激素合成抑制劑，如酮康唑+類固醇類藥物。由于潛在的毒副作用，不推薦全身化學治療或免疫治療。

5.1.2 治療方案評估 （1）加用抗雄激素治療比較廣泛，可使20%～40%的患者在中位隨訪時間時PSA下降大于50%，平均有效時間為4～6個月[24-29]?？剐奂に厮幬镏饕亩靖弊饔脼槲改c反應及肝臟毒性。對于初次內分泌治療后惡化的前列腺癌患者，交替使用抗雄激素藥物治療，25%～40%患者仍能獲益，平均有效時間4個月。對于原采用聯合雄激素阻斷治療的患者，推薦停用抗雄激素治療，一般停藥4～6周后，約1/3的患者出現“抗雄激素撤除綜合征”，PSA下降＞50%，平均有效4個月[30]。（2）人體中腎上腺分泌約10%的循環雄激素，CRPC患者的腫瘤細胞仍保留對于雄激素的敏感性，酮康唑是CYP11A以及CYP17A的弱激動劑，能抑制腎上腺及腫瘤組織的雄激素合成。多項單臂臨床研究顯示，酮康唑治療可以獲得30%～60%的PSA反應率（＞50%下降）[31-33]。氨魯米特、酮康唑、皮質類固醇激素主要通過這種機制在約25%的患者中產生一個持續約4個月的PSA反應。需要注意的是，酮康唑毒副作用較嚴重，可引發惡心及肝損傷，且需要同時替代補充固醇類激素。（3）低劑量雌激素藥物如雌二醇、甲地孕酮等均能夠實現24%～80%的PSA治療反應，持續4～8個月，但須警惕血栓事件的風險增加[34]。

集思廣益解決常見問題

案例1

張XX，男，57歲，1年前因局部晚期前列腺癌行前列腺粒子植入術（劑量145Gy），同時行雙側睪丸切除去勢手術，術后長期口服比卡魯胺。術后定期復查PSA最低降至24.78 ng·mL-1。一周前復查PSA 31.82 ng·mL-1，血生化及肝腎功能指標示：ALT 288 U·L-1，AST 167 U·L-1，ALP 188 U·L-1。

問題1

是否需要調整治療方案？

分析及建議1

本例患者屬于粒子植入手術配合最大限度雄激素阻斷治療（ADT）。

①首先，從患者復查結果看，PSA升高較與最低值相比，未增加50%，尚未達到CRPC診斷標準，即不能確定一線內分泌治療失敗。建議患者增加復查頻率為每月1次，如連續三次監測PSA均上升、且高于36 ng·mL-1時，則考慮按照CRPC治療。

②其次，患者轉氨酶升高＞6ULN提示肝功能損傷，復查腹部CT，肝臟未見明顯轉移性病灶?；颊吣壳皟H長期口服比卡魯胺，該藥屬于非甾體類抗雄激素藥物，廣泛在肝臟代謝，與同類藥物氟他胺相比，引起肝毒性事件較少見，但臨床仍可偶見轉氨酶升高。故考慮暫停比卡魯胺，加用保肝藥物。另外，針對患者目前PSA波動情況，撤除比卡魯胺本身可以引起約1/3患者的“抗雄激素撤除綜合征”，引起PSA下降，如患者確為CRPC，撤除比卡魯胺也有治療作用。

③患者ALP輕度升高，提示可能存在骨轉移病灶，故應進一步行全身核素骨顯像，明確是否發生骨轉移病灶。

5.2 未經化療無癥狀或輕微癥狀但身體狀況良好的mCRPC患者

5.2.1 治療方案 此類患者在臨床上較為常見，推薦的治療方案為：阿比特龍+強的松，或蒽雜魯胺，或多西他賽，或Sipuleucel-T。對于這一級別的患者且不愿意或不能選擇標準治療的患者，可選擇二線內分泌治療，包括：①抗雄激素合成治療；②抗雄激素類藥物；③如一線方案為最大限度雄激素剝奪治療，則可考慮撤除抗雄激素類藥物。另外，對于不愿意采取任何治療的患者，密切監測也是相對合理的選擇。

5.2.2 治療方案評估 （1）阿比特龍+強的松，蒽雜魯胺，多西他賽，Sipuleucel-T均是此類患者標準治療方案?？筛鶕拘?、用藥方便、患者意愿選擇其中的某一種方案。阿比特龍是目前美國FDA唯一批準用于未經DOC治療的mCRPC的藥物。該藥為CYP17A羥化酶及裂解酶活性的不可逆抑制劑，后者催化C21黃體酮前體向C19腎上腺雄激素、脫氫表雄酮、雄（甾）烯二酮的轉化。COUAA302研究結果顯示，先于DOC接受阿比特龍+強的松治療，顯示影像學無進展生存期（PFS）及總生存期（OS）獲益[35-36]。阿比特龍可增加鹽皮質激素水平，導致糖皮質激素水平相對不足，引起高血壓、低血鉀、水腫、疲勞等不良反應，方案中強的松對以上反應有預防和治療作用。另外，阿比特龍可引起轉氨酶升高，建議根據Child-Pugh肝功能分級標準對中度及以上肝功能損傷患者調整用藥劑量。

（2）蒽雜魯胺競爭性抑制雄激素與AR的結合，抑制AR細胞核移位，DNA的結合以及共活化劑的召集[37]。該藥與受體的親和力為比卡魯胺的5～8倍，且對受體的激動活性更低。無論在未經化療或接受過化療的患者，Ⅰ/Ⅱ期臨床研究均顯示出血清學及影像學獲益[38]。PRE-VAIL研究結果顯示[39]，蒽雜魯胺可顯著降低影像學進展及死亡風險，并推遲需要化療的時間。該藥最常見的不良反應為疲勞、高血壓、腹瀉、發熱。

（3）多西他賽為微管蛋白聚合及解聚抑制劑。TAX-327研究[4]結果顯示，DOC 75 mg·m-2q3w+潑尼松5 mg bid或DOC 30 mg·m-2qw+潑尼松5 mg bid治療，總OS優于含米托蒽醌方案，中位生存時間18.9個月。值得注意的是，DOC組有26%患者存在一種或以上嚴重不良反應。SWOG 9916研究結果也顯示[5]，DOC明顯延長患者中位生存時間（MST）及反病情進站時間（TTP），死亡風險降低20%，但不良反應為導致DOC治療延遲的重要原因。

（4）Sipuleucel-T是第一種有效治療CRPC的腫瘤疫苗，用于癥狀或癥狀輕微的mCRPC。IMPACT研究結果顯示[7]， Sipuleucel-T使mCRPC患者死亡風險降低22%，MST延長4個月。需要注意的是，Sipuleucel-T治療組極少表現出臨床、血清學或影像學反應，故應指導患者PSA降低以及影像學病灶的縮小在治療期間并不常見。（5）其他抗雄激素類藥物如比卡魯胺、氟他胺，僅建議在患者不接受選擇另外一種毒副作用相對較低的藥物時使用。一些研究建議，撤除抗雄激素治療對mCRPC患者可以獲益，但這些研究多數為觀察性結論，證據級別較低[40-42]。

5.3 未經化療有癥狀但身體狀況良好的mCRPC患者

5.3.1 治療方案 標準方案為阿比特龍+強的松，或蒽雜魯胺，或DOC。不愿或不能接受標準方案者，可選的方案包括酮康唑+類固醇，米托蒽醌，放射性核素治療。其中無內臟轉移、僅存在有癥狀的骨轉移病灶者，考慮使用Ra-223治療。這一類型患者不建議給于雌莫司汀或sip-uleucel-T治療。

5.3.2 治療方案評估 （1）米托蒽醌是抗生素類抗腫瘤藥，1996年獲批用于mCRPC的治療。最新數據提示[43]米托蒽醌與DOC具有相似的生存獲益，3年生存率分別為

18.6%及13.5%。但另有臨床研究提示[4-5，44，45]，米托蒽醌治療僅顯示相對的獲益，對總生存期沒有影響，且骨癥狀的緩解不如DOC。因此一般作為二線治療。

（2）放射性核素治療存在骨髓抑制風險，可能影響后續的化療，故治療開始前應謹慎評估。Sa-153或Si-89對涉及骨的廣泛性轉移病灶且有癥狀者，偶可顯示臨床獲益。一般用于初始DOC治療無應答、且不適于放射性粒子植入術者。

（3）Ra-223是一種α-射線放射治療藥物，其在骨骼的攝取與鈣相似。Ra-223半衰期較短，且α-射線作用范圍更較其他放射性核素小，減少了對病灶周圍骨髓組織的損傷，因此對僅存在廣泛性骨轉移者是合適的選擇。臨床研究結果顯示[9]，Ra-223 50 kbq q4w與安慰劑相比，延長中位生存期約3個月，尤其顯著延長至首次發生骨相關事件（skeletal related events，SRE）的時間，改善患者生活質量。3～4級中性粒細胞減少及血小板減少發生率較低，分別為2.2%～6.3%。

（4）不推薦在該類患者中使用雌莫司汀或Siuleucel-T治療，是由于雌莫司汀在臨床試驗中[4]未顯示出具有統計學差異的OS優勢；而Siuleucel-T在臨床試驗中顯示對于腫瘤負荷大、有內臟轉移且預期生存期較短的mCRPC患者獲益有限[7]。

5.4 未經化療有癥狀且身體狀況較差的mCRPC患者

5.4.1 治療方案 建議采用醋酸阿比特龍聯合潑尼松或蒽雜魯胺治療。不能或不愿意接受者可給予酮康唑聯合皮質激素或放射性核素治療。如需使用多西他賽或者米托蒽醌應對患者進行嚴格評估。對于僅存在骨轉移的患者，可以考慮使用Ra-223。需注意的是，本級別患者一般狀況較差，而目前尚缺乏ECOG3-4分患者的臨床研究數據，因此應謹慎用藥。同樣，這一類型患者不建議給予Sipuleucel-T治療。

5.4.2 治療方案評估 多西他賽是mCRPC的一線化療方案，但多數身體狀況較差的患者不能耐受化療，是否采取化療取決臨床癥狀是否直接由腫瘤引起，以及對患者耐受程度、化療可能獲益的評估。腫瘤相關癥狀如重度疼痛、虛弱、體重減低等可由骨及內臟轉移引起。而一些在診斷前列腺癌前已患有慢性疾病如糖尿病、心血管疾病、哮喘等的患者，其臨床癥狀可能由非腫瘤因素及腫瘤因素共同引起，化療并不能有效改善相關癥狀。對于確有化療指征的患者，應根據患者耐受性進行劑量及方案的調整。

5.5 既往接受過多西他賽化療但身體狀況良好的mCRPC患者

5.5.1 治療方案 建議采用醋酸阿比特龍聯合潑尼松、卡巴他賽、蒽雜魯胺治療。如在DOC前已經接受過阿比特龍治療，應使用卡巴他賽或蒽雜魯胺。由于以上三種藥物在國內尚未上市，可參加臨床試驗或試用酮康唑聯合類固醇治療。既往多西他賽治療有效者，在密切監測累積性毒性下，可重試嘗試多西他賽治療。鐳-223可考慮用于本類中僅存在骨轉移病灶的患者。

5.5.2 治療方案評估 （1）卡巴他賽具有明顯的骨髓毒性以及與累計劑量相關的神經毒性，對于既往有DOC致外周神經病變者發生神經毒性的風險增加。阿比特龍+強的松或蒽雜魯胺可達到與靜脈化療如卡巴他賽相當的臨床獲益，而毒副作用更低，且無累積毒性。COU-AA-301研究[6]結果顯示，DOC治療失敗的患者接受阿比特龍+強的松治療，中位生存期12.8個月，OS及PFS優于安慰劑?；谂R床研究證實的確切療效[6，35]，美國FDA已批準阿比特龍+強的松先于化療用藥。因此，與卡巴他賽相比，阿比特龍+強的松或蒽雜魯胺更適于本類患者。

卡巴他賽是具有抗微管作用的新型紫杉類藥物，臨床前研究提示對其他紫杉類藥物耐藥的腫瘤仍然有效。由于該藥需靜脈用藥，且毒副作用更顯著，卡巴他賽推薦級別低于在阿比特龍+強的松或蒽雜魯胺。臨床研究結果顯示與米托蒽醌12 mg·m-2+強的松q3w相比，卡巴他賽25 mg·m-2靜脈給藥+強的松q3w治療既往有DOC用藥史的患者有更高的OS及PFS。臨床試驗中卡巴他賽主要毒性是骨髓抑制，82%患者發生3～4度中性粒細胞減少，5%患者因粒缺性發熱死亡[8]。針對其嚴重骨髓抑制風險，美國FDA提示對存在高齡、有放射治療史等中性粒細胞減少癥風險的患者，應預防性使用粒細胞生長因子。

（2）酮康唑+強的松方案在針對本類患者進行的臨床研究中顯示了療效[46-49]，大于50%的患者PSA降低超過50%。平均疾病進展時間為5～8個月。一項研究建議，既往對抗雄激素治療、既往治療PSA倍增時間、病變程度與臨床獲益的可能性相關[50]。盡管不良反應相對較重，但對無法接受阿比特龍治療者是可接受的方案。

5.6 既往接受過多西他賽化療且身體狀況較差的mCRPC患者

5.6.1 治療方案 建議采取姑息性治療。對部分患者可選擇性地給予醋酸阿比特龍+強的松、蒽雜魯胺、酮康唑聯合皮質激素或放射性核素治療。不建議本類患者接受全身化療。

集思廣益解決常見問題

案例2

周XX，男，71歲，8年前因前列腺癌行前列腺癌根治性切除術，雙側睪丸切除去勢手術，約1年半前診斷mCRPC，L4、L5、胸骨多發骨轉移伴腰部疼痛，后行多西他賽方案化療6周期，予鹽酸羥考酮緩釋片處理疼痛?；熐癙SA 402.11 ng·mL-1，化療期間PSA下降不明顯，波動在388.20～431.00 ng·mL-1之間。后未行特殊治療，定期復查PSA最低降至41.28 ng·mL-1。目前復查PSA升高至171.33 ng·mL-1，患者一般情況尚可，血常規、生化指標未見明顯異常，ECOG評分2分。

問題2

建議患者接受何種治療？

分析及建議2

患者目前為既往接受過多西他賽治療的有癥狀的mCRPC患者，決定下一步治療的關鍵是評價既往多西他賽化療是否有效。

單從化療期間來看，PSA控制不佳，未顯示明顯療效。但在一些臨床研究發現，在多西他賽治療中存在著“Flare效應”，即在化療的早期會出現PSA的上升隨后逐漸降低的現象，多出現在多西他賽治療開始后的2～4個月。本例患者較為特殊，由于化療6周期后PSA仍未見明顯的下降，時間段上長于常見的“Flare效應”持續時間。鑒于當時其他可推薦用于治療的藥物市場上不可獲得，故化療6周期后停止針對mCRPC的治療，僅采取姑息鎮痛及支持治療。

但是，在隨后的接近1年的時間內，患者定期復查示PSA出現逐漸下降， PSA最低降至41.28 ng·mL-1。因患者并未采取其他抗腫瘤治療措施，考慮PSA由多西他賽化療引起，即既往化療有效。評估患者體力狀況較好，不存在多西他賽化療禁忌癥，故可再次嘗試多西他賽化療。

5.6.2 治療方案評估 進展期前列腺癌患者一方面可能遭受骨痛、疲勞、體重減少帶來的痛苦，其他常見的癥狀包括尿路梗阻、脊柱壓迫、貧血等。另一方面，自理能力降低以及病情進展可引起焦慮和抑郁。美國臨床腫瘤學會（ASCO）建議著重提高晚期實體瘤患者的生活質量，ECOG3-4的患者不建議行進一步抗腫瘤治療，以免推遲患者生活質量得到改善的時間、增加額外的醫療費用以及治療并發癥。姑息治療的目的是減輕患者的痛苦，盡可能維持患者及其家人的良好生活質量。全面的姑息治療需要不同領域的專家對晚期前列腺癌患者的生理和心理多方面的需求提供綜合治療[51-52]。對于一些需要控制骨轉移引起疼痛的患者，姑息性放射治療是可以選擇的方案。

5.7 CRPC骨轉移的治療

骨轉移在mCRPC中十分常見，約70%晚期前列腺癌患者發生骨轉移。與年齡相關的骨密度降低、前列腺癌內分泌治療相關的骨鈣流失、腫瘤侵犯造成的骨質破壞等多種因素導致mCRPC的骨相關事件發生風險增高[53-54]。治療的目的是預防或治療骨相關事件（SRE）如病理性骨折、脊髓壓迫、惡性高鈣血癥、骨骼放射治療等。針對骨轉移的處理方案適用于以上CRPC分類中任何存在骨轉移的患者。

5.7.1 治療方案 可以選用地諾單抗或唑來膦酸預防mCRPC相關的骨事件，配合維生素D或補充鈣劑可能對患者有益。

5.7.2 治療方案評估 （1）維生素D可促進鈣的吸收，Meta分析結果顯示，與單純鈣劑或安慰劑對比，60歲以上人群中補充維生素D可使髖骨骨折風險減低26%，非脊柱部位的轉移降低23%，維生素D的劑量需要較高（700～800 q·d-1）[55]。接受ADT治療的前列腺癌患者中，補充200～500 q·d-1的日劑量不足以預防骨密度的降低[56]。

（2）單純補充鈣劑（500～1000 mg·d-1）并不足以預防ADT引起的骨鈣減少[57]。且流行病學研究顯示，鈣劑補充與繼發的心血管事件相關[58-59]。但使用抑制骨破壞的藥物如唑來膦酸、地諾單抗時，可出現低鈣血癥，補充鈣劑可對以上治療提供支持。值得注意的是，有研究提示補充鈣劑還與前列腺癌死亡風險增加相關[60-61]，但這一觀點尚存在爭議。建議向選擇鈣劑及補充維生素D的患者交待潛在的風險及獲益。

（3）磷酸鹽類藥物是臨床使用廣泛的骨吸收抑制劑，這類藥物對于降低骨相關事件的作用已經在乳腺癌及多發性骨髓瘤中得到證實。其中，唑來膦酸是mCRPC患者中唯一顯示出臨床獲益的品種。Ⅲ期臨床研究顯示[62]，與安慰劑對比，唑來膦酸4 mg q3w靜脈用藥降低36%的SERs。唑來膦酸可引起下頜骨壞死、低鈣血癥、中毒性腎損傷，但發生率較低；臨床研究中約35%的患者根據肌酐清除率來調整劑量。用藥過程中應注意監測血清鈣水平及腎功能指標，及時進行必要的劑量調整。

（4）地諾單抗是人源的抗RANKL單克隆抗體，能抑制破骨細胞介導的骨破壞。對接受ADT治療的非轉移性疾病的患者，地諾單抗可增加髖骨、股骨頸、腰椎的骨密度，降低脊柱骨折發生率[63]。與靜脈唑來膦酸相比，皮下給予地諾單抗治療可延長至首次骨相關時間發生的時間[64]。研究結果顯示地諾單抗組低鈣血癥的發生率略高于唑來膦酸，因此建議同時補充鈣劑并且監測血鈣水平。地諾單抗的另一優點是無需根據肌酐清除率調整劑量。

（5）Si-89是最早用于癌性骨痛的姑息治療靜脈用放射性核素。研究顯示Si-89在少數患者中顯示短期的疼痛緩解，但可出現中到重度的骨髓毒性，可能與其長半衰期有關[65-66]。Sa-153半衰期短，作用持續時間較短，骨髓毒性較輕，可多次用藥，其對骨轉移病灶引起的疼痛的臨床療效已經得到證實[67]。因此，與Si-89相比使用Sa-153治療可能更具優勢。

6 結 論

CRPC是絕大多數晚期前列腺癌患者的最終轉歸，疾病的進展以及長期治療帶來的副反應往往給患者帶來嚴重的痛苦和導致各種功能障礙。疾病本身的復雜情況還會增加治療的難度。不過，隨著對新的治療方案及新藥物的出現，在對患者復雜病情的評估基礎上，使其能夠獲得較為滿意的生存狀態及改善生活質量。臨床藥師應該具備為CRPC患者選擇最佳的個體化治療方案的能力。

[1]Siegel R,Ma J,Zou Z,et al.Cancer statistics,2014[J].CA Cancer J Clin,2014,64(1):9-29.

[2]陳萬青，鄭榮壽，曾紅梅，等.2011年中國惡性腫瘤發病和死亡分析[J].中國腫瘤，2012，24（1）：1-10.

[3]Michael S.Cookson,Bruce J.Roth,et al.Castrate-resistant prostate cancer:AUA Guideline[J].J Urol,2013,190(2):429-38.

[4]Tannock IF,de Wit R,Berry WR,et al.Docetaxel plus pred-nisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer[J].N Eng J Med,2004,351(15):1502-12.

[5]Scher HI,Fizazi K,Saad F,et al.Increased survival with en-zalutamide in prostate cancer after chemotherapy[J].N Eng J Med,2012,367(13):1187-97.

[6]de Bono JS,Logothetis CJ,Molina A,et al.Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer[J].N Engl J Med,2011,364(21):1995-2005.

[7]Kantoff PW,Higano CS,Shore ND,et al.Sipuleucel-T im-munotherapy for castration-resistant prostate cancer[J].N Engl J Med,2010,363(5):411-22.

[8]de Bono JS,Oudard S,Ozguroglu M,et al.Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment:a ran-domized open-label trial[J].Lancet,2010,376(9747):1147-54.

[9]Parker C,Nilsson S,Heinrich D,et al.Alpha emitter radium-223 and survival in metastatic prostate cancer[J].N Engl J Med,2013,369(3):213-23.

[10]Huggis C,Stevens RE,Hodges CV.Studies on advanced car-cinoma of the prostate gland[J].Arch Surg,1941,43:209.

[11]Klota L,OCallaghan C,Ding K,et al.Nadir testosterone within first year of androgen-deprivation therapy (ADT)pre-dicts for time to castration-resistant progression:a secondary analysis of the PR-7 trial of intermittent versus continuous ADT[J].J Clin Oncol,2015,33(10):1151-6.

[12]Regis L,OIztueta I,Servian P,et al.Free serum testosterone versus total testosterone as surrogate marker for the clinical benefit of androgen suppression in prostate cancer patients[J]. J Urol,2014,191(Suppl 4):e856.

[13]Scher HI,Halabi S,Tannock I,et al.Design and end points of clinical trials for patients with progressive prostate cancer and castrate levels of testosterone:recommendations of the Prostate Cancer Clinical Trials Working Group[J].J Clin On-col,2008,26(7):1148-59.

[14]Shahrokh FS,Axel S,Hans L,et al.Tumor markers in prostate cancer I:blood-based markers[J].Acta Oncol,2011, 50(Suppl 1):61-75.

[15]Ferlay J,Shin HR,Bray F,et al.Estimates of worldwide burden of cancer in 2008:GLOBOCAN 2008[J].Int J Can-cer,127(12):2893-917.

[16]Merrill RM,Sloan A.Risk-adjusted incidenceratesfor prostate cancer in the United States[J].Prostate,2012,72(2): 181-5.

[17]Kicinski M,Vangronsveld J,Nawrot TS.An epidemiological reappraisal of the familial aggregation of prostate cancer:a meta-analysis[J].PLoS One,2011,6(10):e27130.

[18]Jack C,Mangesh A.T,Gerald A,et al.Prevention and Early Detection of Prostate Cancer[J].Lancet Oncol,2014,15(11): e484-e492.

[19]Zu K,Giovannucci E.Smoking and aggressive prostate can-cer:a review of the epidemiologic evidence[J].Cancer Causes Control,2009,20(10):1799-810.

[20]Montgomery RB,Mostaghel EA,Vessella R,et al.Mainte-nance of intratumoral androgens in metastatic prostate cancer: a mechanism for castration-resistant tumor growth[J].Cancer Res,2008,68(11):4447-54.

[21]Randazzo M,Beatrice J,Huber A,et al.Influence of met-formin use on PSA values,free-to-total PSA,prostate cancer incidence and grade and overall survival in a prospective screening trial(ERSPC Aarau)[J].World J Urol,2015,33(8): 1189-96.

[22]Bayar G,Kadihasanoglu M,Aydin M,et al.Low free and bioavailable testosterone levels can predict high-grade prostate cancer:Proepective,clinical study[J].J Urol,2014, 191(Suppl 4):e856-e857.

[23]Miyoshi Y,Umemoto S,Uemura H,et al.Low serm dihy-drotestosterone is a powerful predictor of gleason score 7-10 of prostate cancer in men with prostate-specific antigen lev-els of 3-10ng/ml[J].J Urol,2014,191(Suppl 4):e711-712.

[24]Fujii Y,Kawakami S,Masuda H,et al.Deferred combined androgen blockade therapy using bicalutamide in patients with hormone-refractory prostate cancer during androgen de-privation monotherapy[J].BJU Int,2006,97(6):1184-9.

[25]Fujikawa K,Matsui Y,Fukuzawa S,et al.Prostate-specific antigen levels and clinical response to flutamide as the sec-ond hormone therapy for hormone-refractory prostate cancer [J].Eur Urol,2000,37(2):218-22.

[26]Kojima S,Suzuki H,Akakura K,et al.Alternative antiandro-gens to treat prostate cancer relapse after initial hormone therapy[J].J Urol,2004,171(2 Pt 1):679-83.

[27]Miyake H,Hara I,Eto H.Clinical outcome of maximum an-drogen blockade using flutamide as second-line hormonal therapy for hormone-refractory prostate cancer[J].BJU Int, 2005,96(6):791-5.

[28]Nakabayashi M,Regan MM,Lifsey D et al.Efficacy of nilu-tamide as secondary hormonal therapy in androgen-indepen-dent prostate cancer (AIPC)[J].J Clin Oncol,2005,96(6): 783-6.

[29]Nishimura K,Arichi N,Tokugawa S,et al.Effects of flu-tamide as a second-line agent for maximum androgen block-ade of hormone refractory prostate cancer[J].Int J Urol, 2007,14(3):264-7.

[30]Chih-Pin C,John MK,Richard AH,et al.Androgens as therapy forandrogen receptor-positive castration-resistant prostate cancer[J].J Biomed Sci,2011,18(1):63.

[31]Harris KA,Weinberg V,Bok RA,et al.Low dose ketocona-zole with replacement doses of hydrocortisone in patients with progressive androgen independent prostate cancer[J].J Urol, 2002,168(2):542-5.

[32]Nakabayashi M,Xie W,Regan MM,et al.Response to lowdose ketoconazole and subsequent dose escalation to highdose ketoconazole in patients with androgen- independent prostate cancer[J].Cancer,2006,107(5):975-81.

[33]Ngo LS,Yeo A,Wong AS,et al.Efficacy of low-dose keto-conazole in hormone refractory prostate cancer patients at the National Cancer Centre and The Cancer Institute,Singapore [J].Ann Acad Med Singapore,2007,36(10):811-4.

[34]Shuk-Mei H,Ming-tsung L,Hung-Ming L,et al.Estrogens and Prostate Cancer:Etiology,Mediators,Prevention,and Management[J].Endocrinol Metab Clin North Am,2011,40 (3):591-614.

[35]Ryan CJ,Smith MR,de Bono JS,et al.Abiraterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy[J].N Engl J Med,2013,368(2):138-48.

[36]Ryan CJ,Smith MR,Fizazi K,et al.Abiraterone acetate plus prednisone versus placebo plus prednisone in chemotherapyna觙ve men with metastatic castration-resistant prostate cancer (COI-AA-302):final overall survival analysis of a random-ized,double-blind,placebo-controlled phase 3 study[J]. Lancet Oncol,2015,16(2):152-60.

[37]Tran C,Ouk S,Clegg NJ,et al.Development of a secondgeneration antiandrogen fortreatmentofdvanced prostate cancer[J].Science,2009,324(5928):787-90.

[38]Scher HI,Beer TM,Higano CS,et al.Antitumor activity of MDV-3100 in castration-resistant prostate cancer:a phase 1-2 study[J].Lancet,2010,375(9724):1437-46.

[39]Beer TM,Armstrong AJ,Rathkopf DE,et al.Enzalutamide in metastatic prostate cancer before chemotherapy[J].N Engl J Med,2014,371(18):424.

[40]Oliver RTD,Williams G,Paris AMI,et al.Intermittent an-drogen deprivation after PSA-complete response as a strategy to reduce induction of hormone-resistant prostate cancer[J]. Urology,1997,49(1):79-82.

[41]Nishiyama T,Terunuma M.Hormonal sensitivity following en-docrine withdrawal in hormone-refractory prostate cancer[J]. Urol Int,2000,65(1):28-31.

[42]Sartor AO,Tangen CM,Hussain MG,et al.Antiandrogen withdrawal in castrate-refractory prostate cancer:a Southwest Oncology Group trial(SWOG 9426)[J].Cancer,2008,112(11): 2393-2400.

[43]Berthold DR,Pond GR,Soban F,et al.Docetaxel plus pred-nisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer:updated survival in the TAX 327 study[J].J Clin Oncol,2008,28(2):242-245.

[44]Tannock IF,Osoba D,Stockler MR,et al.Chemotherapy with mitoxantrone plus prednisone or prednisone alone for symp-tomatic hormone-resistant prostate cancer:a Canadian ran-domized trial with palliative end points[J].J Clin Oncol, 1996,14(6):1756-64.

[45]Kantoff PW,Halabi S,Conaway M,et al.Hydrocortisone with orwithoutmitoxantrone in men with hormone-refractory prostate cancer:results of the Cancer and Leukemia Group B 9182 study[J].J Clin Oncol,1999,17(8):2506-13.

[46]Small EJ,Baron A,Bok R.Simultaneous antiandrogen with-drawal and treatment with ketoconazole and hydrocortisone in patients with advanced prostate carcinoma[J].Cancer,1997, 80(9):1755-9.

[47]Small EJ,Halabi S,Dawson NA,et al.Antiandrogen with-drawal alone or in combination with ketoconazole in andro-gen-independent prostate cancer patients:a phase III trial (CALGB 9583)[J].J Clin Oncol,2004,22(6):1025-33.

[48]Harris KA,Bok RA,Kakefuda M,et al. Low dose keto-conazole with replacement doses of hydrocortisone in patients with progressive androgen independent prostate cancer[J].J Urol,2002,168(2):542-5.

[49]Johnson DE,Babaian RJ,von Eschenbach AC,et al. Keto-conazole therapy for hormonally refractive metastatic prostate cancer[J].Urology,1988,31(2):132-4.

[50]Keizman D,Huang P,Carducci MA,et al.Contemporary ex-perience with ketoconazole in patients with metastatic castra-tion-resistant prostate cancer:clinical factors associated with PSA response and disease progression[J].Prostate,2012,72 (4):461-7.

[51]de Bono DJ.Integration of palliative medicine into routine oncological care:what does the evidence show us?[J].J Oncol Pract,2011,7(6):350-4.

[52]Thompson JC,Wood J,Feuer D.Prostate cancer:palliative care and pain relief[J].Brit Med Bull,2007,83:341-54.

[53]Smith MR,Lee WC,Brandman J,et al.Gonadotropin-Re-leasing Hormone Agonists and Fracture Risk:a Claims-Based Cohort Study of Men with Nonmetastatic Prostate Cancer[J].J Clin Oncol,2005,23(31):7897-903.

[54]Shahinian VB,Kuo YF,Freeman JL,et al.Risk of fracture after androgen deprivation for prostate cancer[J].N Engl J Med,2005,352(2):154-64.

[55]Bischoff-Ferrari HA,Willett WC,Wong JB,et al.Fracture prevention with vitamin d supplementation[J].JAMA,2005, 293(18):2257-64.

[56]Datta M,Schwartz GG.Calcium and vitamin d supplementa-tion during androgen deprivation therapy for prostate cancer: a critical review[J].Oncologist,2012,17(9):1171-9.

[57]Lind L,Skarfors E,Berglund L,et al.Serum Calcium:A new,independent,prospective risk factor for myocardial in-farction in middle-aged men followed for 18 years[J].J Clin Epidemiol,1997,50(8):967-73.

[58]Li K,Kaaks R,Linseisen J.et al.Associations of dietary calcium intake and calcium supplementation with myocardial infarction and stroke risk and overall cardiovascular mortality in the Heidelberg Cohort of the European Prospective Inves-tigation into Cancer and Nutrition Study(EPIC-Heidelberg)[J]. Heart,2012,98(12):920-5.

[59]Schwartz GG,Skinner HG.A prostpective study of total and ionized serum calcium and time to fatal prostate cancer[J]. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev,2012,21(10):1768.

[60]Skinner HG,Schwartz GG.Serum calcium and incident and fatal prostate cancer in the National Health and Nurtrition Examination Survey[J].Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2008,17(9):2302-5.

[61]Saad F,Gleason DM,Murray R,et al.Long-term efficacy of zoledronic acid for the prevention of skeletal complications in patients with metastatic hormone-refractory prostate cancer[J]. J Natl Cancer Inst,2004,96(11):879-82.

[62]Smith MR,Egerdie B,Hernandez Toriz N,et al.Denosumab in men receiving androgen-deprivation therapy for prostate cancer[J].N Eng J Med,2009,361(8):745-55.

[63]Fizazi K,Carducci M,Smith M,et al.Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases in men with castration-resistant prostate cancer:a randomized,doubleblind study[J].Lancet,2011,377(9768):813-22.

[64]Laing AH,Ackery DM,Bayly RJ,et al.Strontium-89 chlo-ride for pain palliation in prostatic skeletal malignancy[J].Br J Radiol,1991,64(765):816-22.

[65]Lewington VJ,McEwan AJ,Ackery DM,et al.A Prospective, randomised double-blind crossover study to examine the effi-cacy of strontium-89 in pain palliation in patients with ad-vanced prostate cancer metastatic to bone[J].Eur J Cancer, 1991,27(8):954-8.

[66]Serafini AN,Houston SJ,Resche I,et al.Palliation of pain associated with metastatic bone cancer using samarium-153 lexidronam:a double-blind placebo-controlled study[J].J Clin Oncol,1998,16(4):1574-81.

[67]Sartor O,Reid RH,Bushnell DL,et al.Safety and efficacy of repeat administration of samarium sm-153 lexidronam to patients with metastatic bone pain[J].Cancer,2007,109(3): 637-43.

R737.25；R979.1

A

1673-7806（2015）05-527-08

吳楠，女，主管藥師 E-mail:94058598@qq.com

*通訊作者童本定，男，主任藥師 E-mail:416122540@qq.com

2015-08-10

2015-10-13

繼續教育編號：2015-05-10-3-3-J發布日期：2015-10-25截止日期：2016-02-25學 分：1分（3學時）

資質證明：《藥學與臨床研究》是經江蘇省衛生廳下屬江蘇省繼續醫學教育委員會認證通過的繼續教育服務提供機構。

活動方式：將問題頁剪下后答題，復印無效（累計5期答題頁一并寄回編輯部，可授予Ⅱ類學分證書5分）。

利益關系聲明依照江蘇省藥學會和《藥學與臨床研究》繼續教育委員會的商業支持標準，任何參與學術教育或公益活動的內容提供者都應披露與其相關商業支持的財務關系。本活動內容提供者個人或其親屬在過去12個月與商業支持無任何利益關系。