恩替卡韋治療不同HBV基因型慢性乙型肝炎療效的觀察

劉必鏗 林清標 林太順

恩替卡韋治療不同HBV基因型慢性乙型肝炎療效的觀察

劉必鏗 林清標 林太順

目的探討不同乙型肝炎病毒(HBV)基因型與恩替卡韋抗病毒治療慢性乙型肝炎患者療效的關系。方法167例應用恩替卡韋治療的慢性乙型肝炎患者于治療前進行HBV基因分型, 并檢測治療前和治療24、96周時乙肝兩對半定量、HBV-DNA定量、肝功能, 比較不同基因型患者的抗病毒療效。結果167例患者HBV基因分型中B基因型有98例, 占58.7%, C基因型69例, 占41.3%,未檢出其他基因型。恩替卡韋抗病毒治療24周時和治療96周時, B基因型與C基因型慢性乙型肝炎患者丙氨酸氨基轉移酶(ALT)復常率、DNA低于檢測下限率(103copies/ml)、乙肝e抗原(HBeAg)轉陰率、HBeAg血清學轉換率差異均無統計學意義(P＞0.05)；按HBeAg分組后, 兩種基因型在治療96周時的療效差異無統計學意義(P＞0.05)。結論HBV基因型B或C對恩替卡韋抗病毒療效無明顯影響。

乙型肝炎病毒；基因型；恩替卡韋；療效

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染呈世界性流行,我國是HBV感染患者最多的國家之一。恩替卡韋作為慢性乙型肝炎患者抗病毒治療的一線用藥, 運用廣泛, 其療效較為明確, 和HBV感染途徑、病程長短、肝臟病變程度、遺傳背景等密切相關。尤其HBV基因型是否對抗病毒治療療效影響引起了眾多學者的關注。本研究對167例應用恩替卡韋抗病毒治療的慢性乙型肝炎患者的基因型、HBV-DNA水平、肝功能、乙肝兩對半定量進行分析, 探討HBV基因型與恩替卡韋抗病毒治療療效的關系, 為臨床抗病毒治療提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料2010年6月～2012年6月就診福建醫科大學附屬第一醫院和福州市傳染病醫院診斷為慢性乙型肝炎的患者。慢性乙型肝炎診斷標準及抗病毒治療指征符合《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》[1]的標準和指征。排除合并甲、戊、丙、丁型病毒性肝炎、艾滋病病毒感染、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、藥物性肝損害、自身免疫性肝病、遺傳代謝性肝病。167例患者均為初治患者(治療前未使用抗病毒治療)且應用恩替卡韋單藥抗病毒治療。其中男106例,女61例, 年齡19～43歲, 平均年齡(28.1±11.7)歲。

1.2 治療方法 恩替卡韋(博路定, 中美上海施貴寶制藥有限公司)0.5 mg口服,1次/d, 療程≥96周。

1.3 檢測指標與方法 治療前檢測HBV基因型, 治療前和治療后第24、96周檢測乙肝兩對半定量、HBV-DNA定量、肝功能。HBV基因型：采用PCR微量板核酸雜交酶聯免疫法,試劑盒由廣州藍星生物科技開發公司生產。乙肝兩對半定量：美國雅培i2000SR免疫分析儀, 采用化學發光法完成。HBVDNA：采用深圳匹基乙肝DNA試劑盒、羅氏Lightcycler檢測, 靈敏度下限為103copies/ml。肝功能：全自動生化分析儀OLYMPUS (AU270)及配套試劑完成。

1.4 統計學方法 所有數據均采用SPSS19.0統計學軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差(±s)表示, 采用t檢驗；計數資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗。P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前基線情況167例患者HBV基因分型中B基因型有98例, C基因型69例, 未檢出其他基因型。其中B基因型慢性乙型肝炎患者中HBeAg陽性者51例, C基因型慢性乙型肝炎患者中HBeAg陽性者37例。兩種基因型患者治療前的年齡、性別構成比、HBeAg陽性率、ALT水平、HBV-DNA水平(log10 copies/ml)基本一致, 差異均無統計學意義(P＞0.05)。見表1。

2.2 HBV基因型與抗病毒治療24周療效的關系 B基因型患者治療24周時ALT復常68例(69.4%), C基因型患者ALT復常41例(59.4%), B基因型患者的ALT復常率高于C基因型, 但差異無統計學意義(χ2=1.775, P=0.183)。見表2。B基因型患者HBV-DNA低于檢測下限(103copies/ml)的有78例(79.6%), C基因型患者有50例(72.5%), 差異無統計學意義(χ2=1.149, P=0.284)。B基因型患者發生HBeAg轉陰的有2例(2.0%), C基因型患者有1例(1.4%), 差異無統計學意義(χ2=0.080, P=0.777)。B基因型和C基因型患者均無發生HBeAg血清學轉換。

2.3 HBV基因型與抗病毒治療96周療效的關系 恩替卡韋抗病毒治療96周時, B基因型與C基因型慢性乙型肝炎患者ALT復常率、HBV-DNA低于檢測下限率、HBeAg轉陰率、HBeAg血清學轉換率差異均無統計學意義(P＞0.05), 見表3。但是B基因型和C基因型患者的ALT復常率及HBV-DNA低于檢測下限率均較治療24周時有增高, 發生HBeAg轉陰及HBeAg血清學轉換的例數也較治療24周時增多。

2.4 HBeAg陽性/陰性患者HBV基因型與抗病毒治療96周療效的關系 依據HBeAg是否陽性分為HBeAg陽性組88例, HBeAg陰性組79例, HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者, B基因型與C基因型患者抗病毒治療96周時的ALT復常率、HBV-DNA低于檢測下限率、HBeAg轉陰率、HBeAg血清學轉換率差異無統計學意義(P＞0.05)。HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者中, 兩種基因型患者治療96周時的ALT復常率、HBV-DNA低于檢測下限率差異均無統計學意義(P＞0.05)。見表4。

表1167 例患者抗病毒治療前的基線情況[n(%),±s]

表1167 例患者抗病毒治療前的基線情況[n(%),±s]

注：兩組比較, P>0.05

基因型 例數 年齡(歲) 男/女 HBeAg陽性例數 HBV-DNA(log10 copies/ml) ALT(U/L) B基因型 98(58.7) 27.2±12.5 60/38 51(52.0) 7.5±0.8 213±112 C基因型 69(41.3) 28.3±10.7 46/23 37(53.6) 7.3±1.1 198±140

表2167 例不同HBV基因型患者抗病毒治療24周時的療效比較[n(%)]

表3 不同HBV基因型患者抗病毒治療96周時的療效比較[n(%)]

表4 HBeAg陽性/陰性患者不同基因型與治療96周時療效的比較[n(%)]

3 討論

乙型肝炎病毒依據全基因系列異質性≥8%或S基因系列異質性≥4%分為不同基因型, 目前已經發現10種, 分別是A～J。HBV基因型的分布呈一定的地域性, 基因型A分布于全球, 基因型B和C主要分布于亞洲, 基因型D分布于南歐, 基因型E分布于非洲, 基因型F分布于美國, 基因型G分布于美國和法國, 基因型H分布于中美洲[2]；在我國主要是B型和C型為主, 其中在南方B型多于C型, 而北方以C型多見[3]。本研究患者來源于福建, 研究結果提示HBV基因型分布基因型B多于基因型C, 分別為58.7%和41.3%, 未檢出其他基因型, 與國內報道一致。

合理使用抗病毒藥物可以抑制HBV復制, 減輕肝臟肝炎, 延緩肝臟疾病進展。目前常用的抗病毒藥物包括干擾素(普通干擾素和聚乙二醇干擾素)和核苷(酸)類似物(拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定、替諾福韋)。恩替卡韋為鳥嘌呤核苷類似物, 對乙型肝炎病毒多聚酶具有抑制作用, 為抗乙型肝炎病毒一線藥物[4]。恩替卡韋具有抗病毒作用強、起效快、耐藥率低及安全性好等優勢[5-7]。本研究中恩替卡韋治療24周時即起到快速抑制病毒作用, 其中B基因型患者HBV-DNA低于檢測下限率79.6%, C基因型患者72.5%；ALT復常率也較高, 基因型B和C分別69.4%和59.4%。隨著治療時間延長, ALT復常率、HBV-DNA低于檢測下限率、HBeAg轉陰率及HBeAg血清學轉換率均升高, 治療至96周時, 基因型B和C患者的ALT復常率分別達79.6%和68.1%, HBV-DNA低于檢測下限率分別為89.8%和81.2%, HBeAg轉陰率分別為10.2%和10.1%, HBeAg血清學轉換率分別為8.2%和7.2%。

不同HBV基因型與抗病毒療效是否存在相關性, 是近幾年來乙型肝炎抗病毒治療研究的熱點。目前較多學者認為HBV基因型影響干擾素治療的療效, Hou等[6]研究發現HBV基因型A患者對干擾素的治療效果優于基因型D, 而基因型B患者對干擾素的應答率高于基因型C, 與其他研究結論[7-9]一致。然而HBV基因型是否影響核苷(酸)類似物抗病毒療效尚存在爭議。楊麗敏等[8]研究發現應用拉米夫定、恩替卡韋和替比夫定抗病毒治療, 基因型B患者ALT復常率、HBV-DNA陰轉率和HBeAg血清學轉換率均高于基因型C及B/C基因型。徐嚴等[9]研究發現HBV基因型對恩替卡韋抗病毒療效無顯著影響, 李穎等[10]研究也表明基因型B與基因型C慢性乙型肝炎患者應用恩替卡韋抗病毒治療48周的療效無明顯差異。本研究病例數較多, 共納入研究對象167例, 其中基因型B慢性乙型肝炎患者98例, 基因型C患者69例；HBV基因型與恩替卡韋抗病毒治療24周時和96周時的ALT復常率、DNA低于檢測下限率、HBeAg轉陰率、HBeAg血清學轉換率均無明顯聯系。

總之, 不同HBV基因型對恩替卡韋抗病毒療效的影響尚無統一意見, 其具體機制及其相關性尚需進一步研究, 以便指導臨床抗病毒藥物治療及療效判斷。

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[6]Hou J, Schilling R, Janssen H, et al. Molecular characteristics of hepatitis B virus genotypes A confer a higher response rate to interferon treatment. J Hepatol,2001,34(Suppl1):15-21.

[7]Erhardt A, Blondin D, Hauck K, et al. Response to interferon alfa is hepatitis B virus genotype dependent: genotype A is more sensitive to interferon than genotype D. Gut,2005,54(7):1009-1013.

[8]楊麗敏, 彭勛, 趙艷茹, 等.不同HBV基因型感染慢性乙型肝炎患者對核苷(酸)類藥物治療的應答反應比較. 實用肝臟病雜志,2012,15(2):120-122.

[9]徐嚴, 張永貴, 季尚瑋, 等.乙型肝炎病毒基因型檢測的臨床意義.中國實驗診斷學,2010,14(1):61-63.

[10]李穎, 劉均娟, 曹麗霞, 等. 乙型肝炎病毒基因型與恩替卡韋抗病毒療效關系. 臨床薈萃,2009,24(13):1133-1135.

Observation of curative effect by entecavir in the treatment of chronic hepatitis B with different HBV genotypes

LIU Bi-keng, LIN Qing-biao, LIN Tai-shun. The First Affiliated Hospital of Fujian Medical University, Fuzhou350003, China

ObjectiveTo investigate the relationship between different hepatitis B virus (HBV) genotypes and curative effect of entecavir in antiviral treatment of chronic hepatitis B.MethodsHBV genotypes of167 chronic hepatitis B treated by entecavir were detected, and their two pairs of semi hepatitis B, HBV-DNA quantify, and liver function were detected before treatment and in24,96 weeks in treatment. Comparison was made on antiviral effects for different genotypes.ResultsAmong the167 cases, there were98 cases with B genotype, accounting for58.7%, and69 cases with C genotype, accounting for41.3%. No other genotype was found. In24 weeks and96 weeks of entecavir treatment, the differences of alanine aminotransferase (ALT) recovery rate, DNA under lower detection limit rate (103 copies/ml), hepatitis Be antigen (HBeAg) negative rate, and HBeAg serologic conversion rate had no statistical significance between B genotype and C genotype (P＞0.05). There was also no statistically significant difference between the two genotypes in96 weeks after divided by HBeAg (P＞0.05).ConclusionB or C HBV genotype has no obvious influence on antiviral effect of entecavir.

Hepatitis B virus; Genotype; Entecavir; Curative effect

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.09.003

2014-12-26]

350003 福建醫科大學附屬第一醫院(劉必鏗)；福州市傳染病醫院(林清標 林太順)