烏頭貝母反藥組合宜忌條件的實驗研究回顧與評析

許皖 張建美 鐘贛生 郭巖松 柳海艷 歐麗娜 趙桐 劉佳 王思睿

“半蔞貝蘞笈攻烏”為中藥“十八反”的范疇，“十八反”屬于中藥的配伍禁忌。反藥到底能否同用，歷代醫家眾說紛紜。有的醫家遵從古訓認為反藥同用增毒減效，另有醫家認為反藥同用“相反相激”，運用得當能夠治療疾病。因此反藥配伍是否為絕對的配伍禁忌，至今沒有一個明確的結論。

整理與歸納文獻的過程中發現“十八反”在實驗研究方面取得了一些進展，但結果不盡相同。本文以烏頭貝母這一反藥組合為切入點，將烏頭貝母反藥組合在不同劑量、不同配伍比例、不同炮制品種、不同給藥時間、不同煎煮方式等方面的實驗研究進行整理，從而歸納烏頭貝母反藥組合使用的宜忌條件，為進一步探討反藥組合配伍禁忌提供研究思路，指導臨床安全、合理用藥。

本文中所記載的烏頭包括《中華人民共和國藥典》(一部)2010年版所記載的附子及其所屬炮制品鹽附子、黑順片、白附片;川烏及其所屬炮制品生川烏、制川烏;草烏及其所屬炮制品生草烏、制草烏。貝母包括《中華人民共和國藥典》(一部) 2010年版所記載的貝母及其所屬炮制品川貝母、浙貝母。

1 烏頭貝母反藥組合不同劑量配伍對藥效/毒性的影響

中藥雖然成分復雜，但藥效的物質基礎大多數仍要通過藥物代謝酶代謝，或對藥物代謝酶產生抑制或誘導，從而影響其他藥物的代謝或產生藥物相互作用，對藥物的有效性和安全性產生影響。十八反也是基于藥物間相互作用而導致毒性增強，因而藥物代謝酶活性的變化可能是使某些十八反藥物有毒化學成分代謝發生變化或產生毒性代謝產物從而導致毒性增強的重要原因。

1.1 浙貝母與附子

肖志杰等［1］觀察生附片與浙貝母組(4 g/kg) 配伍對正常大鼠和急性心力衰竭大鼠的心功能的影響，發現附子配伍貝母后會使其增加心肌收縮力的程度降低，附子引起的機體對戊巴比妥鈉導致的心力衰竭的代償作用，可被貝母減弱，即附子配伍浙貝母可以影響附子的藥理活性，屬相反配伍。

1.2 浙貝母與草烏

吳仲池［2］將生草烏6 g、浙貝母10 g 進行配伍后，對家兔灌胃進行實驗研究，發現兩兔均無明顯的所謂毒性相加作用，即生川烏與浙貝母配伍不反，但鑒于實驗的樣本量很少，年代較久遠，很難肯定說兩藥配伍可安全使用。

1.3 川貝母與附子

肖志杰等［1］觀察生附子配川貝母對正常大鼠和急性心力衰竭大鼠的心功能的影響，其中生附片與川貝母組4 g/kg(接近臨床成人劑量6 倍) 。實驗結果顯示:附子配伍貝母后會使其增加心肌收縮力的程度降低，附子引起的機體對戊巴比妥鈉導致的心力衰竭的代償作用，可被貝母減弱，即附子配伍貝母可以影響附子的藥理活性，屬相反配伍。

1.4 川貝母與川烏

石蘇英等［3］對烏頭與貝母這一反藥藥對進行了藥效學的實驗研究，發現當制川烏與川貝總劑量大于5 g/kg 時(接近臨床成人劑量8 倍)，鎮痛作用降低;當制川烏與川貝總劑量小于10 g/kg(接近臨床成人劑量16 倍) 時，合煎液對氣管酚紅分泌量有升高作用即祛痰作用達到最低。實驗研究表明制川烏與川貝母不同劑量配伍下對藥效具有一定的影響，當制川烏與川貝母總劑量大于5 g/kg，小于10 g/kg 時具有減效作用。

1.5 川貝母與烏頭(未標明品種)

石蘇英等［3］采用高效液相色譜及紫外- 可見分光光度法測定烏頭(未標明品種) 與川貝母合用對細胞色素P450 同工酶(Cytochrome P450 proteins，CYP) 中CYP1A2、CYP2E1 及CYP3A1/2 活性影響，其中烏頭組0.25 g/(kg·d) 、貝母組0.75 g/(kg·d) 、烏頭加貝母組1.0 g/(kg·d) (接近臨床成人劑量的1.6 倍) 合用后抑制CYP1A2、CYP2E1 的酶活性，導致烏頭堿毒性的增加，屬相反配伍。

1.6 貝母與烏頭

劉萍等［5］探討附子配伍貝母對大鼠心、肝、腎臟毒性的影響，其中白附片(先煎) 與貝母的藥液濃度為200 g/L 的混合煎劑，實驗結果顯示:附子與貝母配伍給藥劑量為2.5 g/kg 時(接近臨床成人劑量4 倍) 對大鼠均有顯著的心臟、肝臟和腎臟毒性;附子與貝母配伍用藥后對大鼠心、肝、腎臟毒性較單用組明顯提高，即附子與貝母屬相反配伍。

綜合以上實驗，初步認為烏頭及其所屬的炮制品與川、浙貝母各劑量組(接近臨床成人用量的2 ～16倍) 配伍為實驗的禁忌條件，其中制川烏與川貝母在劑量大于5 g/kg 時(接近臨床成人劑量8倍) 、小于10 g/kg(接近臨床成人劑量16 倍) 時，具有減效的作用。其余劑量(接近臨床成人劑量2 ～6倍) 配伍下會加強心臟、腎臟、肝臟的毒性，即烏頭與貝母各劑量下配伍屬相反配伍。

2 烏頭貝母反藥組合的不同比例配伍對藥效/毒性的影響

2.1 浙貝母與附子

楊慶等［6］發現生附片與浙貝母(1∶ 1) 配伍后單藥濃度均為75 mg/mL 時細胞凋亡率顯著低于附子單用時的凋亡率。說明兩藥配伍后對腫瘤細胞誘導凋亡作用減弱，在抗腫瘤藥效方面無明顯協同增效作用，屬相反配伍。

翁小剛等［7］發現生附片與浙貝母(1∶ 1) 配伍會使水煎劑中烏頭生物堿的含量顯著增高，且與藥材中的酸性成分有關，均驗證了“烏頭反貝母”的合理性。

2.2 浙貝母與川烏

張騰等［8］對生川烏與浙貝母13 個配比(16∶1、13.5∶1、11∶1、8.5∶1、6∶1、3.5∶1、1∶1、1∶3、1∶5、1∶7、1∶9、1∶11、1∶13) 進行急性毒性實驗。實驗結果顯示:生川烏與浙貝母配伍比例在6∶1 ～16∶1時相反，在1∶1 ～1∶13 時不反。這提示配伍比例對烏頭與貝母“反”與“不反”有著重要的影響，烏頭與貝母配伍不是絕對的配伍禁忌。

2.3 浙貝母與草烏

宋俊英等［9］采用HPLC 法比較生草烏與浙貝母3 個配比(1∶2、1∶1、2∶1) 在煎煮過程及體外模擬消化環境中烏頭堿類成分的含量變化。實驗表明:除生草烏浙貝母(2∶1) 合煎液外，生草烏浙貝母不同配比合煎或單煎后混合液中烏頭堿的含量較草烏單煎液明顯提高，其中以生草烏浙貝母單煎混合后的溶液中烏頭堿及其水解產物的含量最高。即生草烏浙貝母配伍后可增加合煎或單煎后混合液中烏頭堿類生物堿的含量，證實了“烏頭反貝母”的合理性。

馬衛成等［10］發現草烏與浙貝母合煎時，其毒性成分酯型生物堿(含有雙酯型二萜生物堿烏頭堿)含量升高，同時造成總生物堿的升高，一定程度上造成了兩者配伍后毒性的增加。其中毒性大小為:生草烏與浙貝母1∶1、1∶2合煎劑＞生草烏單煎劑＞貝母單煎劑＞生草烏與浙貝母2∶1合煎劑。實驗研究還發現合煎劑經胃液處理后毒性進一步增大，而經過腸液處理后毒性有一定的減少，這與藥物在體內釋放的部位有一定的關系，其原因有待于進一步的研究。

2.4 浙貝母與烏頭(未標明品種)

韓天嬌等［11］利用Caco-2 細胞單層模型和超高效液相色譜-三重四極桿電噴霧質譜聯用方法探討烏頭(未標明品種) 與浙貝母配伍的水提取液成分對附子中11 種二萜類生物堿吸收的影響，其中浙貝母的提取物與附子的提取物折合藥材比例為1∶1。實驗結果顯示:浙貝母能夠促進附子中二萜類生物堿的吸收同時抑制其外排，使得附子與浙貝母合用時附子中二萜類生物堿的吸收大增，毒性增強。同時，劉文龍等［12］發現在煎煮的過程中浙貝母會增加川烏藥液中雙酯型生物堿的含量，從而增加毒性。

2.5 川貝母與烏頭(川烏)

譚淑芳等［4］采用均勻設計法研究制川烏與川貝反藥組合不同比例變化對小鼠鎮痛、祛痰、鎮咳作用的影響，發現制川烏與川貝1∶1配伍的合煎液對小鼠的鎮痛作用達到最低;制川烏與川貝1∶5配伍時，對小鼠的祛痰作用達到最低;當制川與川貝比例在1∶5 ～10∶1時拮抗作用最強，降低川貝鎮咳的作用。即制川烏與川貝母在一定比例下配伍使用具有降低藥效的作用。同樣，賴曉藝等［13］發現制川烏與川貝母(1∶1) 配伍后會使制川烏的鎮痛起效時間延后，降低烏頭的鎮痛作用或延遲起效時間可能是“半蔞貝蘞笈攻烏”反藥組合相反的具體表現之一，即川貝母與制川烏配伍有降低藥效的作用。

李世哲等［14］采用FRAP 法與DPPH·清除法研究貝母對烏頭湯總抗氧化活性和清除自由基能力的影響的實驗研究，其中設置了烏頭湯中制川烏與川貝母1∶1、1∶2、2∶1三個配比組，實驗結果顯示:制川烏與川貝的3 種配伍比例共煎的總抗氧化活性隨著比例的增加而增加，但均低于制川烏單煎，比例1∶1與2 ∶1 活性相近，但是明顯低于川烏單煎(P ＜0.01)，比例1∶2的活性又明顯低于比例1∶1與2∶1;制川烏與川貝配伍共煎液對DPPH 的清除率也明顯低于制川烏單煎液，而且3 種配伍比例的清除率能力大小關系為2∶1＞1∶1＞1∶2。即制川烏與川貝母配伍會明顯降低其氧化活性，且川貝母加入量越多降低越明顯。

以上的實驗研究從藥效學機制方面證明了“烏頭反川貝母”的合理性，但何國光等發現［15］制川烏與川貝母3∶1比例配伍的混煎液中其生物總堿含量略低于炙川烏單煎，其主要有毒成分烏頭堿在總生物堿中所占比例有所提高。但要說明的是因煎液中總堿含量本身甚微，烏頭堿所占比例也增加不多。即制川烏配伍川貝母之后沒有明顯的增毒作用，對人體可能不至產生危害。

綜合以上實驗研究初步認為，烏頭與貝母不同配比會對藥效及毒理方面產生不同的影響。生草烏與浙貝母1∶1、1∶2、2∶1比例配伍;制川烏與川貝母1∶1、1∶2、1∶5、2∶1比例配伍均為實驗的禁忌條件，其中生草烏與浙貝母、制川烏與川貝母在1∶1比例配伍時增毒減效最為顯著。整理文獻的過程中，不難發現大部分的實驗研究均驗證了“烏頭反貝母”存在的合理性。但也有研究者發現炙川烏與川貝母3∶1配伍、生川烏與浙貝母在1∶1 ～1∶13(1∶1、1∶3、1∶5、1∶7、1∶9、1∶11) 的區間內配伍沒有增毒作用，不是絕對的配伍禁忌，為實驗的適宜條件。

由于烏頭與貝母分別具有不同的炮制品種，造成了即使在相同的配伍比例條件下也會具有不同的實驗結果。比如生川烏與浙貝母1∶1比例配伍下“不反”，但大量的實驗均發現生草烏、制川烏與川、浙貝母1∶1比例配伍下“相反”。因此，烏頭與貝母的配伍并非絕對的配伍禁忌，不同的配伍比例及不同的炮制品種均會造成不同實驗結果，此方面的研究今后應當多進行探討。

3 烏頭貝母反藥組合的不同品種對藥效/毒性的影響

烏頭與貝母這一反藥組合從物質基礎角度來看，配伍導致毒性或是增強毒性，抑或是新的有毒物質的產生，或是配伍煎煮后提高了毒性物質的浸出率，或是影響了藥物在體內的過程，改變了藥物的代謝特點、消除速率等，從而引起致毒或增毒反應。

3.1 浙貝母與附子

肖志杰等［1］探討附子配伍浙貝母對正常大鼠和急性心力衰竭大鼠心功能影響的實驗研究，實驗結果顯示:附子配伍浙貝母后增加心肌收縮力的程度降低;附子引起的機體對戊巴比妥鈉導致的心力衰竭的代償作用，可被貝母減弱。即附子配伍浙貝母會影響附子的藥理活性，附子與浙貝母屬相反配伍。

有研究者［16］采用薄層色譜法發現附子與浙貝母合煎可能有新的化學成分的出現。但也有研究者［17］發現雖然制川烏與浙貝母配伍前后化學成分的質量分數存在明顯差異，但并沒有生成新的化合物。而且配伍后的化學標志物基本不同，僅有2 個相同的化學標志物。

3.2 浙貝母與川烏

劉文龍等［12］利用電噴霧串聯質譜法，對生川烏與浙貝母配伍前后川烏中生物堿成分的變化進行實驗研究，發現生川烏與浙貝母共煎后藥液中雙酯型生物堿含量高于其單煎液，即生川烏與浙貝母共煎液的毒性增強，并且共煎后劇毒的雙酯型生物堿以溶出為主，分解較少，即生川烏與浙貝母配伍屬相反配伍。

董欣等［18］采用HPLC 及電噴霧質譜技術發現烏頭屬中藥(川烏、草烏、生附子) 及其炮制品在與浙貝母配伍時能夠抑制雙酯型生物堿的水解轉化，即烏頭屬中藥及其炮制品與浙貝母配伍“相反”。同樣，王曦燁等發現［19］制川烏與浙貝母配伍后，會增加雙酯型生物堿含量，次烏頭堿的含量增加至配伍前的2.54 倍。也有研究者［20］發現烏頭浙貝配伍合煎后次烏頭堿含量明顯高于烏頭川貝，且烏頭浙貝配伍合煎去氧烏頭堿含量增加，貝母甲素和貝母乙素含量減少。

齊瑤等［21］采用超高效液相色譜技術結合偏最小二乘法判別分析法對復方烏頭湯分別與川貝、浙貝配伍前后的烏頭類生物堿的整體化學成分變化進行了實驗研究，其中制川烏與浙貝母生藥質量比1∶ 1 進行配伍。實驗結果顯示:烏頭湯與川貝共煎后獲得8 個化學標志物，與浙貝共煎后獲得7 個化學標志物，其中有5 個是相同的，所有化學標志物的含量在共煎后均降低。即化學標志物的含量變化可能是引起藥效變化從而導致“相反”的原因。這與之前的結論存在矛盾，究竟何種說法正確，就目前現有的文獻很難下定論，這需要研究者應多從化學成分角度著手進行探討。

3.3 浙貝母與烏頭(未標明品種)

翁小剛等［22］試圖通過對烏頭生物堿血藥濃度的測定，來探討浙貝母總生物堿與烏頭生物堿配伍后對烏頭生物堿在兔體內藥動學的影響。實驗結果顯示:兩種烏頭生物堿(新烏頭堿、烏頭堿) 與浙貝母總生物堿配伍應用后在動物體內的滯留時間延長和效用時間延長。即從藥動學角度初步驗證了“烏頭反貝母”理論的科學性。

有的研究者［23］則從藥物代謝酶的角度入手，發現浙貝與烏頭1∶1配伍之后，對CYP2E1 的活性有明顯的誘導作用，而對于CYP3A4 有明顯的抑制作用，屬相反配伍。究其原因，研究者認為一方面可能是浙貝母與烏頭配伍跟誘導CYP1A2 和CYP2E1這兩種可以激活前致癌物和前毒性物質的同工酶有關;另一方面也可能與抑制CYP3A4 這一代謝藥物酶有關，從而可能使烏頭毒性物質代謝緩慢，在體內引起積蓄，進而可能導致機體中毒或產生不良反應。

3.4 川貝母與附子

肖志杰等［1］發現附子配伍川貝母后增加心肌收縮力的程度降低，附子引起的機體對戊巴比妥鈉導致的心力衰竭的代償作用，可被貝母減弱。即附子配伍川母可以影響附子的藥理活性，附子與川貝母屬相反配伍。

3.5 川貝母與川烏

研究者等［12］利用電噴霧串聯質譜法，對生川烏與川貝母配伍前后川烏中生物堿成分的變化進行實驗研究，發現生川烏與川貝母共煎后，雙酯型生物堿含量降低，并且主要轉化為脂型生物堿，分解溶出相對較少。即生川烏與川貝母配伍沒有增毒作用，不是絕對的配伍禁忌。

同樣，董欣等［18］采用HPLC 及電噴霧質譜技術發現烏頭屬中藥(川烏、草烏、生附子) 及其炮制品與川貝母配伍對雙酯型生物堿的水解轉化則起到促進作用。即烏頭屬中藥及其炮制品與川貝母配伍“不反”。

有的研究者［4］則從藥效學的角度入手，發現制川烏與川貝母配伍能增強制川烏的鎮痛作用，降低川貝母的祛痰鎮咳作用，而制川烏與浙貝配伍對浙貝的鎮咳作用無影響。這一發現表明“烏頭反貝母”不僅僅表現在藥物毒性的改變方面，與其藥效也密切相關。

綜合以上實驗研究初步認為，烏頭與貝母不同炮制品種會對藥效及毒理方面產生不同的影響。生川烏、制川烏、草烏與浙貝母配伍為實驗的禁忌條件，其原因可能是烏頭屬中藥及其炮制品在與浙貝母配伍時能夠抑制雙酯型生物堿的水解轉化，導致其毒性增加。對于烏頭與貝母配伍的適宜條件歸納方面存在著矛盾，部分實驗認為烏頭及其炮制品與川貝母配伍對雙酯型生物堿的水解轉化則起到促進作用，毒性降低。但也有實驗發現附子與川貝母配伍會影響附子的藥理活性，降低附子鎮痛和川貝母止咳祛痰的作用，屬相反配伍。這存在的矛盾就需要研究者在今后的工作中進行更深入的研究探討。

4 烏頭貝母反藥組合的不同給藥時間對藥效/毒性的影響

細胞色素P450 作為藥物代謝主要酶類，在藥物相互作用中扮演重要角色，是催化藥物氧化的主要酶系，其活性的高低直接影響到藥物的藥理作用強弱。

肖成榮等［24］采用紫外分光光度測定烏頭與貝母配伍不同給藥時間(3 天、7 天、14 天) 對大鼠肝微粒體細胞色素P450 與細胞色素b5 含量變化的實驗研究。實驗結果顯示:烏頭與貝母兩藥配伍藥后14天P450 酶含量與其相應單藥組比較顯著降低;烏頭與貝母兩藥配伍藥后7 天b5 含量顯著低于貝母單藥組(P ＜0.05) ;藥后14 天b5 含量與相應單藥組及正常對照組比較顯著降低(P ＜0.001) 。即反藥通過抑制P450 酶的活性導致其毒性增加。

由于烏頭與貝母配伍不同給藥時間的實驗研究甚少，不能歸納出實驗的宜忌條件。

5 烏頭貝母反藥組合的不同煎煮時間對藥效/毒性的影響

5.1 浙貝母與烏頭(附子)

翁小剛等［7］運用HPLC 內標法測定生附片與浙貝母藥對合煎制劑不同煎煮時間中烏頭生物堿含量變化的實驗研究，實驗結果顯示:在15 分鐘、45分鐘、90 分鐘的不同加熱時間里，烏頭與浙貝母合煎水溶液中的3 種烏頭生物堿含量均顯著高于烏頭單煎水溶液中的含量，烏頭與浙貝母水煎劑加熱在30 分鐘時，水溶液中烏頭生物堿含量達到最高。實驗結果表明烏頭與浙貝母配伍合煎可使水煎液中烏頭生物堿的含量增高，從化學成分含量變化角度肯定了古人關于“烏頭反貝母”的理論。

5.2 川貝母與烏頭(未標明品種)

研究者［7］發現烏頭與川貝母在15 分鐘、45 分鐘、90 分鐘不同加熱時間里，烏頭與川貝母合煎水溶液中的3 種烏頭生物堿含量均顯著高于烏頭單煎水溶液中的含量，烏頭與川貝母水煎劑加熱在30 分鐘時，水溶液中烏頭生物堿含量達到最高。即烏頭與貝母配伍的合煎液可使水煎液中烏頭生物堿的含量增高，即“烏頭反貝母”。

由于烏頭與貝母配伍不同煎煮時間的實驗研究甚少，不能歸納出實驗的宜忌條件。但是可以發現不同的給藥時間及煎煮時間會對實驗造成一定的影響，例如烏頭與川、浙貝母的合煎液在不同的加熱時間，會導致水溶液中烏頭生物堿含量發生變化，這點對于臨床用藥有著重要的指導意義。在今后的科學研究中，應增加此方面的研究。

6 烏頭貝母反藥組合的不同煎煮方式對藥效/毒性的影響

6.1 浙貝母與附子

邊寶林等［25］應用反向高效液相色譜法(RPHPLC) 測定附子中有毒成分烏頭堿、次烏頭堿、新烏頭堿的色譜方法，比較生附子單煎、生附子與浙貝母合煎后有毒成分的變化趨勢的實驗研究。實驗結果顯示:生附子與浙貝母合煎后，烏頭堿、次烏頭堿及新烏頭堿的含量均有顯著的增加，即生附子與浙貝母合煎時，烏頭堿類有毒成份溶出率顯著增加。而生附子先煎后生物堿類有毒成份先被破壞一部分，可以起到一定的減毒作用，即生附子先煎在與浙貝母配伍使用其毒性小于附子浙貝母的合煎劑，實驗從化學成分變化的角度證明中藥配伍理論“附子反貝母”具有科學內涵。

6.2 浙貝母與草烏

據報道［26］，烏頭堿在高溫或酸性條件下可水解生成苯甲酰烏頭堿和苯甲酸。由于苯甲酸具有一定的揮發性，因此在草烏單煎液中僅檢出少量苯甲酸，而在草烏貝母合煎液中未檢出;然而草烏貝母單煎后的混合液中卻含有大量的苯甲酸，其含量高于草烏單煎液，但烏頭堿的含量卻不減反增，這進一步證實了“草烏反貝母”的科學性。

宋俊英等［9］發現生草烏與浙貝母合煎或單煎后混合液中烏頭堿的含量較草烏單煎液明顯提高，其中以生草烏與浙貝母單煎混合后的溶液中烏頭堿及其水解產物的含量最高，即驗證了無論是生草烏與浙貝母的單煎混合液還是合煎液都使毒性增強。

馬衛成等［27］通過體外細胞實驗，測定生草烏、浙貝母單煎液及其合煎液對乳鼠心肌細胞的毒性損傷，對乳酸脫氫酶(LDH) 、鈣離子(Ca2+) 和琥珀酸脫氫酶(SDH) 的影響。發現生草烏、浙貝母單煎液及其合煎液均可不同程度的使細胞遞質中LDH和Ca2+含量顯著升高，SDH 活性顯著降低，且草烏、貝母配伍應用后較單用草烏或貝母毒性明顯提高。即生草烏與浙貝母配伍后毒性增強，合煎液的毒性強于單煎液，證實了“草烏反貝母”的合理性。

6.3 川貝母與烏頭(川烏)

劉丹丹等［28］對采用昆明小鼠對川烏川貝母組合進行了急性毒性實驗研究，實驗結果顯示:二者配伍對大鼠的長期毒性與川烏單行毒性比較無明顯差異，各項指標比較差異無統計學意義。川烏及其與川貝母配伍水浸劑長期反復給藥對大鼠均有明顯的毒性反應，主要表現為對大鼠心、肝、腎功能損傷及組織病理學改變，但不影響大鼠的體重增長，對血常規各項指標無明顯影響，且川烏配伍川貝母水浸劑對雌性大鼠長期毒性強于雄性大鼠。即川烏與川貝母配伍為相反配伍，與其煎煮方式及受體的性別均相關。

6.4 貝母與烏頭(未標明品種)

王超等［20］利用超高效液相色譜對烏頭與貝母配伍的合煎液與合并液進行實驗研究，實驗結果顯示:烏頭貝母合煎液與合并液化學成分存在差異，二者合煎后次烏頭堿水解受到部分抑制，而其他主要的雙醋型二萜生物堿的溶出較少且水解較徹底，烏頭與川貝配伍合煎毒性相對較小。

綜合以上實驗研究初步認為，烏頭(包括:生草烏、川烏、生附子) 與川、浙貝母配伍的合煎液、水浸劑及合并液均為實驗的禁忌條件，其中合煎劑的毒性相對較小，其原因可能為合煎后次烏頭堿水解受到部分抑制，而其他主要的雙酯型二萜生物堿的溶出較少且水解較徹底。但這方面研究較少，得出結論可能需要更多的實驗支持。

7 總結

“十八反”是中藥配伍禁忌的核心內容，自金元時期流傳已有近千年的歷史。但古今皆有反藥同用的文獻記載及臨床報道，烏頭貝母這一反藥組合同用到底是增毒還是減毒，抑或是相反相成的配伍關系，醫藥科研工作者展開了一系列的研究工作，其化學本質、生物基礎方面至今沒有得到統一定論。

從大量的實驗研究總結來看，烏頭與貝母配伍的藥效和毒性受配伍劑量、配伍比例、炮制品種、給藥時間、煎煮方式等多方面的影響。初步認為烏頭及其所屬的炮制品與川、浙貝母各劑量組(接近臨床成人用量的2 ～16 倍) 配伍;生草烏與浙貝母、制川烏與川貝母1∶1比例配伍的合煎劑均為實驗的禁忌條件，炙川烏與川貝母3∶1配伍、生川烏與浙貝母在1∶1 ～1∶13 的區間內配伍的合煎劑為實驗的可能適宜條件。

本文旨在對含烏頭與貝母反藥配伍的實驗研究進行整理分析與歸納，為探討反藥配伍的臨床使用規律、指導臨床合理使用烏頭貝母反藥組合提供思路。在收集與整理文獻的過程中，不難發現烏頭貝母反藥組合在給藥劑量、炮制品種、配伍比例、煎煮方式等方面做了不少的實驗研究，但尚未得到統一的定論。對于烏頭貝母這一反藥組合應進行多角度、多學科、多層次的探析以期最終闡明烏頭與貝母的配伍實質，為完善中藥配伍理論和指導臨床運用烏頭貝母反藥組合的配伍有著重要的理論意義和臨床價值，為中藥配伍理論起到推動與發展的意義。

［1］肖志杰，黃華，曾春華，等.附子配貝母對大鼠心功能的影響［J］.江西中醫學院學報，2005，17(2) :50-51.

［2］吳仲池.“半蔞貝蘞芨攻烏”小議［J］.河南中醫，1985，(2) :26-27.

［3］石蘇英，金科濤，沈建幸，等.貝母、烏頭合用對大鼠肝臟CYP450 的調控作用［J］.中國醫院藥學雜志，2007，27(8) :1013-1016.

［4］譚淑芳，劉春芳，王春生，等.基于均勻設計法評價制川烏與川貝、浙貝反藥配伍組合的鎮痛和祛痰鎮咳作用［J］.中國中藥雜志，2013，38(16) :2706-2713.

［5］劉萍，黃川鋒，李玲，等.附子配伍貝母對大鼠心、肝、腎臟毒性的實驗研究［J］.時珍國醫國藥，2010，21(7) :1801-1803.

［6］楊慶，聶淑琴，翁小剛，等.烏頭、貝母單用及配伍應用體內、外抗腫瘤作用的實驗研究［J］.中國實驗方劑學雜志，2005，11(4) :25-28.

［7］翁小剛，聶淑琴，黃璐琦.HPLC 測“半蔞貝蘞芨攻烏”中烏頭與其他諸藥合煎前后次烏頭堿的含量變化［J］.中國藥學雜志，2004，39(1) :57-59.

［8］張騰，莊朋偉，賴曉藝，等.“半蔞貝蘞笈攻烏”反藥配伍組合的急性毒性研究［J］.中草藥，2013，44(17) :2442-2445.

［9］宋俊英，趙平鴿，余陳歡，等.HPLC 測定草烏與貝母配伍后烏頭堿類成分含量的變化［J］.中國生化藥物雜志，2011，32(5) :363-366.

［10］馬衛成，徐愛仁，應景艷，等.草烏與貝母配伍禁忌的化學研究［J］.中國藥師，2012，15(9) :1222-1225.

［11］韓天嬌，宋鳳瑞，劉忠英，等.附子配伍過程中二萜類生物堿在Caco-2 小腸吸收細胞模型中吸收轉運的UPLC/MS 研究［J］.化學學報，2011，69(15) :1795-1802.

［12］劉文龍，宋鳳瑞，劉志強，等.川烏與半夏、瓜蔞、貝母、白蘞、白芨配伍禁忌的化學研究［J］.化學學報，2010，68(9) :889-896.

［13］賴曉藝，莊朋偉，盧志強，等.“半蔞貝蘞笈攻烏”反藥組合對制川烏鎮痛作用的影響［J］.天津中醫藥大學學報，2014，33(1) :32-35.

［14］李世哲，陳瑞戰，齊瑤，等.配伍禁忌半夏、貝母對烏頭湯抗氧化活性的影響［J］.中國實驗方劑學雜志，2013，19(8) :198-202.

［15］何國光，王錦堂，鄧伯林.川烏配貝母后生物堿含量變化的測定——中藥“十八反”研究［J］.成都中醫學院學報，1987，10(4) :30-32.

［16］趙海峰，梁曉，王喆，等.附子浙貝母合煎薄層指紋圖譜研究［J］.陜西中醫，2009，30(4) :480-481.

［17］齊瑤，皮子鳳，宋鳳瑞，等.制川烏與川貝母、浙貝母配伍前后化學成分的變化研究［J］.中草藥，2011，42(12) :2438-2441.

［18］董欣，王叔敏，祝恩智，等.烏頭屬中藥及其炮制品與浙貝母、川貝母配伍的化學研究［J］.中草藥，2012，43(2) :265-269.

［19］王曦燁，皮子鳳，劉文龍，等.電噴霧質譜半定量方法研究制川烏配伍后的大鼠腸內菌生物轉化［J］.高等學?；瘜W學報，2011，32(7) :1526-1531.

［20］王超，王宇光，梁乾德，等.烏頭與貝母配伍化學成分變化的UPLC/Q-TOFMS 研究［J］.化學學報，2011，69 (16) :1920-1928.

［21］齊瑤，李世哲，朱洪彬，等.復方烏頭湯配伍貝母化學成分變化研究［J］.高等學?；瘜W學報，2013，34(6) :1374-1378.

［22］翁小剛，聶淑琴，楊慶，等.浙貝母總生物堿對烏頭生物堿在兔體內藥動學的影響［J］.中國實驗方劑學雜志，2005，11(5) :24-27.

［23］葛衛紅，趙曉英，林潔，等.浙江不同產地浙貝配伍烏頭對大鼠肝細胞色素P450 重要同工酶含量的影響［J］.中華中醫藥學刊，2010，28(2) :300-303.

［24］肖成榮，陳鵬，王宇光，等.半樓貝蘞及配伍烏頭對大鼠肝細胞色素P450 酶含量的影響［J］.天津中醫藥，2004，21(4) :311-314.

［25］邊寶林，司南，王宏潔，等.附子單煎以及與浙貝母合煎后烏頭堿、次烏頭堿、新烏頭堿等有毒成分的含量變化研究［J］.中國實驗方劑學雜志，2006，12(4) :9-10.

［26］Chen J H，Lee C Y，Liau B C，et al.Determination of aconitinetype alkaloids as markers in fuzi(Aconitum carmichaeli) by LC/(+ ) ESⅠ/MS3［J］.J pharm Biomed Ana，2008，(48) :1105-1111.

［27］馬衛成，徐愛仁，戴曉燕，等.草烏配伍貝母對心肌細胞的毒性作用［J］.醫藥導報，2012，31(9) :1125-1127.

［28］劉丹丹.烏頭配伍貝母的研究進展［J］.承德醫學院學報，2012，29(2) :165-167.