MR擴散加權成像對甲狀腺良惡性結節鑒別診斷價值的Meta分析

譚慧，陳軍，何駿駒，陸婧

甲狀腺結節是最常見的一種甲狀腺疾病，大多無臨床癥狀，其中惡性結節約占所有結節的5%～10%［1］，甲狀腺結節的良惡性鑒別至關重要。目前B超是臨床上最常用的檢查方法，但診斷準確性易受操作者的手法和經驗影響，且目前還無單獨可靠標準能對甲狀腺良惡性結節進行鑒別診斷［2］；CT對病灶中鈣化敏感，但是輻射劑量大，且增強掃描使用的含碘對比劑對伴有甲狀腺功能亢進的患者不適用；甲狀腺核素掃描對甲狀腺自主高功能腺癌（熱結節）有診斷價值，大多數良性結節和甲狀腺癌一樣吸收核素較少，成為“冷結節”，并且核素掃描費用高昂，不適宜推廣；甲狀腺細針抽吸細胞學檢查是診斷甲狀腺結節最準確、經濟的方法，但有創且仍有15%～20%無法診斷。各種診斷方法的局限性促使人們尋找新型無創性、高準確性和實用性的輔助檢查。2009年Schueller首次將DWI應用于甲狀腺結節，認為DWI是一種有效的診斷工具。近年來已有許多國內外學者運用DWI進行甲狀腺結節良惡性鑒別診斷的研究，結論各異，對DWI的優缺點缺乏綜合的評價，因此筆者采用Meta分析方法對國內外運用DWI鑒別甲狀腺結節良惡性的原始研究進行客觀評價，旨在為臨床應用提供參考。

材料與方法

1.資料來源

檢索Cochrane library、Pubmed、Embase、Ovid、Medline數據庫、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中國學術期刊全文數據庫（CNKI）、維普中文科技期刊數據庫（VIP）、萬方數據知識服務平臺自建庫以來至2014年11月的中、英文獻，獲取研究DWI評價甲狀腺結節良惡性的文獻。本研究不包括尚未公開發表的文章，并將發表類型為“綜述”、“信件”、“評論”、“社論”和“病例報告”的文章排除。英文檢索策略為：“thyroid nodules”或“thyroid neoplasms”和“diffusionweighted imaging”或“DWI”；中文檢索策略為：“甲狀腺結節”或“甲狀腺腫瘤”和“彌散加權”或“擴散加權”和“磁共振”或“MRI”或“MR”；研究對象限定為“人類”。為盡量避免漏查文獻，采用網上檢索及手工檢索相結合的方法，對所檢索的文獻中提供的參考文獻進行二次檢索。由2名評價員獨立進行檢索，如遇不一致經討論確定。

2.文獻納入標準

具體納入標準如下：①國內外公開發表的中文或英文文獻；②DWI用于鑒別診斷甲狀腺結節良惡性的試驗研究；③全部被研究的甲狀腺結節均有組織病理學檢查結果；④前瞻性或回顧性研究；⑤能直接或間接提取四格表數據，其中包括真陽性數（TP）、假陽性數（FP）、假陰性數（FN）、真陰性數（TN）；⑥補充數據后重新發表的同一題材文獻，納入最新發表的文獻研究結果；⑦以期刊全文和學位論文2種方式發表的同一題材研究，根據病例數、研究方法及發表時間，納入研究方法闡述詳細、數據準確的較新材料。

3.文獻資料提取和質量評價

由2名具有循證醫學教育背景的醫學研究生獨立閱讀文獻并提取資料，意見分歧時，增加1名研究人員，討論協商達成一致性意見。每項研究提取的信息包括第一作者、發表時間、作者所在國家、研究對象的平均年齡、樣本量、連續性、研究類型（前瞻性或回顧性）、是否為盲法；MR設備生產廠家、磁場強度、擴散敏感因子（b值），甲狀腺良、惡性結節的平均表觀擴散系數（apparent diffusion coefficient，ADC）值，區別良惡性結節的ADC閾值。文獻質量評價采用診斷性試驗準確性質量評價工具（quality assessment of diagnostic accuracy studies，QUADAS）評價文獻質量和發生偏倚的可能，每個項目按照“是”、“否”和“不清楚”3個標準進行評斷。

4.統計學分析

采用Meta－Disc 1.4軟件和Stata 12.0軟件進行統計學處理，提取各獨立研究的TP，FP，FN，TN進行異質性檢驗，根據異質性檢驗的結果使用固定效應模型（P＞0.1，且I2＜50%），使用隨機效應模型（P＜0.1，且I2＞50%）［3］，計算研究的合并后敏感度（SEN）、特異度（SPE）、陽性似然比（PLR）、陰性似然比（NLR）。如存在異質性采用敏感度對數和（1－特異度）對數的spearman系數分析閾值效應，回歸分析和亞組分析尋找異質性的來源。繪制受試者操作特征曲線（ROC），并計算曲線下面積（area under curve，AUC）和Q＊指數［4－6］，曲線越接近坐標軸左上角，說明檢查的診斷價值越高。繪制Deek漏斗圖，檢測是否存在發表偏倚［7］。建立似然比點狀圖，評價臨床應用的價值。最后進行敏感度分析將納入文獻研究逐一排除后，對剩余的文獻進行穩定性分析，如結果變化不大說明納入文獻穩定性好；反之，納入文獻的穩定性差。

結 果

1.文獻檢索和篩查結果

共檢索到文獻57篇，其中英文文獻30篇，中文文獻27篇。通過閱讀文獻題目和摘要排除不相關英文文獻21篇，中文文獻16篇，按照納入標準最終選定英文文獻6篇［8－13］，中文文獻7篇［14－20］，共納入13篇文獻，其中前瞻性研究11篇，回顧性研究2篇。納入甲狀腺結節患者700例，病灶數732個，良性病灶數530個，惡性病灶數202個，良、惡性結節及診斷閾值ADC值的各項研究基本特征見表1～2。

2.納入文獻的質量評估

參照QUADAS質量評價表14個條目對納入文獻進行質量評價，其中9篇文獻因檢查時間與最終病理檢查間隔時間不明確，12篇文獻病理檢測與待檢驗試驗是否實行雙盲法未明確，1篇文獻對金標準的操作描述不清。全部13篇文章均滿足10個以上評價標準，可認為納入文章的質量較高。

3.數據處理

異質性分析：敏感度和特異度作為效應量進行異質性分析，異質性分析采用Q檢驗和I2檢驗。若Q值大于自由度為K－1的χ2的分布界值，I2＞50%，則拒絕同質性假設，納入的資料存在異質性。本組資料中DWI鑒別結節良、惡性的敏感度異質性檢驗的Q＝13.86，P＝0.31（P＞0.05），I2＝13.42%（I2＜50%），說明不存在異質性，使用固定效應模型進行合并；特異度異質性檢驗Q＝26.02，P＝0.01（P＜0.05），I2＝53.88%（I2＞50%）結果表明存在異質性，使用隨機效應模型進行合并。診斷性試驗的異質性主要來源于閾值效應和非閾值效應。

表1 納入研究的基本情況

表2 納入研究的ADC值測量結果 （×10－3 mm2／ss）

表2 納入研究的ADC值測量結果 （×10－3 mm2／ss）

注：ND：文中未提及。

作者 b值（s／mm2）良性結節平均ADC值惡性結節平均ADC 150 2.56±0.56 1.75±0.43 1.99值 診斷閾值Ilica［8］ ND 0.15±0.35 0.81±0.18 0.90 Mutlu［9］ ND 1.60±0.10 0.80±0.20 1.00 Schueller［10］ 800 2.73±0.65 1.93±0.25 2.25 Nakahira［11］ 1000 1.93±0.37 1.20±0.25 1.60 Yingwei Wu［12］ 300 2.37±0.47 1.49±0.60 2.17 Hai Feng Shi［13］ 500 1.93±0.51 1.36±0.28 1.70劉潔［14］ 300 2.99±0.31 1.79±0.47 2.61岳秀慧［15］ 300 2.39±0.38 1.60±0.56 1.98靳勇［16］ 500 1.93±0.51 1.36±0.28 1.70汪欣［17］ 400 1.94±0.26 1.15±0.26 1.39閆斌［18］ 300 2.51±0.49 1.58±0.28 1.90任崧［19］ 400 2.00±0.30 1.00±0.40 1.48李若坤［20］

表3 排除結果差異較大的研究后異質性分析和匯總敏感度特異度和曲線下面積

閾值效應由采用不同的臨界值導致敏感度、特異度和診斷優勢比產生，因此首先檢驗是否存在閾值效應。通過計算敏感度對數和（1－特異度）對數的spearman相關系數檢驗閾值效應，得到spearman系數為0.21，P＝0.303，結果顯示不存在閾值效應。

非閾值效應的異質性可能由方法學異質性或者研究人群的特征不同造成，進行Meta回歸分析發現試驗設計類型、試驗人數（n＞50）、試驗質量、盲法、設備生產廠家、磁場強度、b值和ADC閾值對異質性無顯著影響。對以上影響因素進行亞組分析未發現異質性來源。

Meta分析：分析結果合并敏感度為0.90（95% CI：0.85～0.94），特異度為0.89（95%CI：0.84～ 0.93），根據敏感度和特異度繪制森林圖（圖1）。將陽性、陰性似然比繪制似然比點狀圖（圖2），其中陽性似然比為8.19（95%CI：5.50～12.20），陰性似然比為0.11（95%CI：0.07～0.17），診斷試驗比值比（DOR）為76.34（95%CI：42.98～135.58）。計算AUC為0.9365，Q＊指數為0.8730（圖3）。

發表偏倚分析：繪制Deek漏斗圖，采用線性回歸法檢驗漏斗圖不對稱性，斜率P＝0.70，提示漏斗圖對稱，表明納入文獻發表偏倚的可能性很?。▓D4）。

敏感度分析：對文獻進行敏感度分析，剔除評價質量最差的文獻［14］后，異質性檢驗Q值為21.44（P＝0.03），I2為48.70，合并敏感度為0.89（95%CI：0.84～0.93），合并特異度為0.90（95%CI：0.85～0.93）；剔除敏感度和特異度結果差異較大的文獻［12］，異質性檢驗分析Q值為22.47（P＝0.02），I2為51.05，合并敏感度為0.89（95%CI：0.84～0.93），合并特異度為0.90（95%CI：0.85～0.93）（表3）。結果顯示合并結果穩定性好，表明分析結論可靠。

圖1 敏感度和特異度森林圖。

討 論

DWI是目前唯一能觀察活體水分子微觀擴散運動的成像方法，最初在中樞神經系統得到廣泛應用。近年來，DWI在體部應用方面也顯示出較好的前景，ADC值通常被用來鑒別病灶的良惡性。

惡性結節由于細胞核體積增大、細胞數目增多、細胞外間隙變小等原因使得水分子擴散受限，因此其ADC值通常低于良性結節［21］，但是采用不同的b值所測得ADC值也會不同，對納入研究進行回顧發現，國外學者傾向于采用較高b值，普遍為800s／mm2以上，而國內學者選擇的b值范圍集中在300～500s／mm2，Wu等［12］認為b值取300s／mm2時，良惡性結節ADC值的差異有統計學意義（P＜0.05），其研究與Bozgeyik等［22］研究結果一致，因此推測甲狀腺結節對低b值較為敏感，并建議以b值為300s／mm2為軸，細分b值進行研究。

本研究納入文獻的ADC值最低為0.9× 10－3mm2／s［8］， 最 高 為2.61× 10－3mm2／s［14］。Mutlu等［9］將惡性結節95%CI上界作為診斷閾值；劉潔等［14］研究敏感度高達100%，而特異度僅為71%，其閾值選擇未作說明；汪欣等［17］研究敏感度僅為67%，而特異度高達93%。筆者建議可細分b值對大樣本甲狀腺結節患者進行研究，橫向對比其差異，最終確定最佳b值范圍及最佳診斷閾值。

本研究匯總分析結果表明：DWI鑒別狀腺結節良惡性的敏感度為90%，特異度為89%，提示DWI對甲狀腺結節良惡性的診斷效能好。似然比是診斷性試驗綜合評價的理想指標，綜合了敏感度和特異度的臨床意義，研究結果顯示陽性似然比為8.19（95%CI：5.50～12.20），陰性似然比為0.11（95%CI：0.07～0.17），其綜合效能接近縱軸紅線，說明DWI可主要用于排除甲狀腺惡性結節。對于一項診斷試驗而言，AUC在0.50以下、0.5～0.7、0.7～0.9及0.9以上時，分別表示為無診斷價值、較低準確性、較高準確性及很高準確性［23］，本研究AUC為0.9365，表明DWI在鑒別甲狀腺結節良惡性上有很高的準確性。

圖2 似然比圖。

圖3 SROC曲線。

圖4 Deek漏斗圖。

本研究存在一定的局限性，首先本研究僅納入已發表的中英文文獻，排除了讀者來信，評論性綜述，會議文獻、未發表的文獻和其他語言的文獻等，可能存在潛在的選擇偏倚；其次納入研究的樣本量較少，尚無法對不同機型及掃描參數進行分層研究；同時為了測量結果的精確性，排除了短徑＜1cm結節，對于較小結節尚未進行統計。

綜上所述，DWI成為鑒別甲狀腺結節的一種有效、無創性技術，相信隨著MRI軟硬件不斷發展及今后的定量化研究，將在甲狀腺結節診斷和鑒別診斷中發揮越來越重要作用。

［1］ Ezzat S，Sarti DA，Cain DR，et al.Thyroid incidentalomas：prevalence by palpation and ultrasonography［J］.Archives of Internal Medicine，1994，154（16）：1838－1840.

［2］ Papini E，Guglielmi R，Bianchini A，et al.Risk of malignancy innonpalpable thyroid nodules：predictive value of ultrasound and color－Doppler features［J］.J Clin Endocrinol Metab，2002，87（5）：1941－1946.

［3］ DerSimonian R，Laird N.Meta－analysis in clinical trials［J］.Controlled Clinical Trials，1986，7（3）：177－188.

［4］ Rutter CM，Gatsonis CA.A hierarchical regression approach to meta－analysis of diagnostic test accuracy evaluations［J］.Statistics in Medicine，2001，20（19）：2865－2884.

［5］ Harbord RM，Deeks JJ，Egger M，et al.A unification of models for meta－analysis of diagnostic accuracy studies［J］.Biostatistics， 2007，8（2）：239－251.

［6］ Swets JA.Measuring the accuracy of diagnostic systems［J］.Science，1988，240（4857）：1285－1293.

［7］ Egger M，Smith GD，Schneider M，et al.Bias in meta－analysis detected by a simple，graphical test［J］.BMJ，1997，315（7109）：629－634.

［8］ Ilica AT，Artas H，Ayan A，et al.Initial experience of 3tesla apparent diffusion coefficient values in differentiating benign and malignant thyroid nodules［J］.J Magn Reson Imaging，2013，37（5）：1077－1082.

［9］ Mutlu H，Sivrioglu AK，Sonmez G，et al.Role of apparent diffusion coefficient values and diffusion－weighted magnetic resonance imaging in differentiation between benign and malignant thyroid nodules［J］.Clin Imaging，2012，36（1）：1－7.

［10］ Schueller－Weidekamm C，Schueller G，Kaserer K，et al.Diagnostic value of sonography，ultrasound－guided fine－needle aspiration cytology，and diffusion－weighted MRI in the characterization of cold thyroid nodules［J］.Eur J Radiol，2010，73（3）：538－544.

［11］ Nakahira M，Saito N，Murata S，et al.Quantitative diffusionweighted magnetic resonance imaging as a powerful adjunct to fine needle aspiration cytology for assessment of thyroid nodules［J］.Am J Otolaryngol，2012，33（4）：408－416.

［12］ Wu Y，Yue X，Shen W，et al.Diagnostic value of diffusion－weighted MR imaging in thyroid disease：application in differentiating benign from malignant disease［J］.BMC Medical Imaging，2013（1）：13－23.

［13］ Shi HF，Feng Q，Qiang JW，et al.Utility of diffusion－weighted imaging in differentiating malignant from benign thyroid nodules with magnetic resonance imaging and pathologic correlation［J］.J Computer Assisted Tomography，2013，37（4）：505－510.

［14］ 劉潔.常規磁共振成像聯合彌散加權成像對甲狀腺良惡性結節的鑒別診斷價值研究［D］.華中科技大學，2013：40－66.

［15］ 岳秀慧，陶曉峰，高欣，等.MR擴散加權成像在甲狀腺疾病診斷中的應用［J］.中華放射學雜志，2012，46（6）：500－504.

［16］ 靳勇，強金偉，馮琴，等.甲狀腺結節的MR擴散加權成像與病理對照［J］.中國醫學影像技術，2012，28（2）：256－260.

［17］ 汪欣.磁共振彌散加權成像在鑒別甲狀腺良惡性結節中的價值［D］.南昌大學，2011：2－26.

［18］ 閆斌，趙婷婷，劉紅娟，等.b值的選擇對DWI定量測量鑒別甲狀腺結節良惡性的影響［J］.臨床放射學雜志，2011，30（6）：796－800.

［19］ 任崧，劉長宏，白人駒，等.甲狀腺結節性病變MR彌散加權成像診斷價值初探［J］.中華醫學雜志，2010，90（47）：3351－3354.

［20］ 李若坤，強金偉，劉偉，等.磁共振磁共振擴散加權成像在甲狀腺良惡性病變鑒別診斷中的價值［J］.放射學實踐，2009，24（7）：719－722.

［21］ 杜牧，徐堅民，龔靜山，等.頭頸部病變MR擴散成像的初步研究［J］.中華放射學雜志，2007，41（9）：912－917.

［22］ Bozgeyik Z，Coskun S，Dagli AF，et al.Diffusion－weighted MR imaging of thyroid nodules［J］.Neuroradiology，2009，51（3）：193－198.

［23］ Swets JA.Measuring the accuracy of diagnostic systems［J］.Science，1988，240（4857）：1285－1293.