冠狀動脈CT血管成像碘過敏反應的注冊登記研究單中心結果報告

呂濱，侯志輝，蔣世良，劉晶，杜茉佳，李衛華，王宏宇，韓磊，王義勛，馬曉妍，曹迎，吳言伶

隨著CT的廣泛臨床應用，對比劑的使用日益增多。64排CT在2004年應用于臨床對冠狀動脈的成像以后，含碘對比劑的使用明顯增多，這就增加了使用后發生不良反應的可能性。對比劑使用指南明確指明了對比劑使用的規范［1］，特別是碘對比劑的絕對禁忌證和各種過敏等不良反應，應該引起臨床使用者的高度重視。

目前，雖然各種含碘對比劑均為安全可靠的合格產品，但是其最高會引起2%左右的過敏反應或過敏樣反應［2］。有關對比劑上市后的過敏反應發生率的調查并不多見［3－4］，尤其在國內尚未見到大規模病例的研究報道。筆者通過單中心的注冊登記研究，旨在初步闡明國內常用碘對比劑過敏反應的發生率情況。

材料與方法

1.病例資料

2008年6月1日－2011年5月31日，本院單中心共完成冠狀動脈CT成像（coronary computed tomography angiography，CCTA）增強掃描的連續患者37109例，男22636例（占61%），女14473例（占39%），年齡27～85歲，平均（53.2±12.7）歲。本組患者平均身高（1.68±0.13）m，平均體質量（63.5± 17.8）kg。所有患者均因臨床疑診冠心病，由臨床醫師開具CCTA檢查申請單。

本研究為前瞻性、非干預、非隨機、開放標簽、非雙盲的注冊研究。入選病例為連續患者，具備CCTA檢查的適應證，沒有禁忌證。入選標準是行CCTA檢查的所有連續患者。排除標準為行其他部位CT血管成像（CTA）檢查，如主動脈、肺動脈、先天性心臟病等。圖像質量不佳、對比劑注射時外滲等不作為排除標準。

2.對比劑的使用和注射技術

本組患者在行CCTA前均詢問既往碘過敏史，且均沒有嚴重的碘對比劑過敏史，否則視為CCTA檢查的排除標準。選用對比劑濃度的方法大致根據患者的體質量，≥75kg選擇370mg I／mL，＜75kg選用350mg I／mL，實際使用時并非絕對化，也沒有刻意選擇某一廠家的對比劑。

本研究僅對本院單中心臨床使用的4種對比劑進行注冊登記，包括兩種規格濃度（370和350mg I／mL），分別是德國拜耳先靈藥業公司生產的碘普羅胺（Iopromide）注射液，商品名優維顯（ultravist），用于CCTA的濃度為370mg I／mL；意大利博來科（信誼）藥業公司生產的碘帕醇（Iopamidol）注射液，商品名典比樂，用于CCTA的濃度為370mg I／mL；美國通用電氣藥業公司生產的碘海醇（Iohexol）注射液，商品名歐乃派克（Omnipaque），用于CCTA的濃度為350mg I／mL；本組應用的惟一國產對比劑是碘海醇（Iohexol）注射液，商品名“雙北”，其用于CCTA的濃度為350mg I／mL，分子式和分子量參見各自產品說明書。

在患者肘前靜脈放置20G套管針，采用雙筒雙流高壓注射器（Medrad Stellant，美國生產）注射對比劑。采用三時相對比劑注射方案：第一時相注射對比劑（40～65mL），依體質量和采集時間而定，第二時相注射對比劑和生理鹽水的混合液（對比劑9mL，鹽水21mL，總量為30mL），第三時相注射生理鹽水（總量為40mL），注射流率為4.0～5.5mL／s。循環時間的測定采用團注試驗（test－bolus）或對比劑跟蹤技術（bolus tracking）。后者在心律穩定的情況下采用，其ROI定在主動脈根部。采用對比劑自動跟蹤觸發技術的觸發閾值為100HU，達到閾值后手動觸發掃描。

3.CCTA掃描技術

采用GE Lightspeed 64排螺旋CT行心臟冠狀動脈掃描。掃描參數：管電壓100或120kV，管電流200～600mA／周（采用心電管電流調制技術以降低劑量），掃描層厚0.625mm，準直器寬度0.625mm×64層，X線管旋轉時間0.35s／周，螺距0.16～0.22（依心率變化而變動），采用回顧性心電門控技術采集圖像。重建層厚0.625mm，視野20cm×20cm。

另1臺CT設備為Siemens Somatom Definition雙源CT。掃描參數：管電壓100或120kV，管電流420～500mAs／周，掃描層厚0.6mm，準直器寬度0.6mm×64層×2，X線管旋轉時間0.33s／周。根據心率快慢，大部分患者采用前瞻性心電門控序列掃描。

所有患者均采用仰臥位，足先進。胸前4導聯監測心電圖。掃描范圍為氣管分叉下1cm至膈面。根據患者基礎心率設定采集和重建時間窗位置。掃描時心率＜70次／min（bpm）時，采集時間窗為70%R－R間期，心率≥70bpm時采集時間窗為30%～40%RR間期，回顧性心電門控采集技術，原則上選用心動周期內圖像運動偽影最少的圖像進行重建。

4.患者對比劑不良反應的注冊登記

本組每例患者均按照文獻提出的診斷標準，對患者出現過敏反應的臨床癥狀、表現及嚴重程度進行分級，共分為4個等級（表1）［3－4］。將上述過敏反應按照發病或出現的早晚分成急性速發型（＜1h）和遲發型（＞1h～1周），本研究僅注冊登記了在院內發生的急性速發型過敏反應，沒有對遲發型過敏反應，以及非過敏樣反應做登記，如熱感、冷感、痛感、心血管的迷走反射（表現為低血壓）、心絞痛、意識模糊等，也沒有對腎臟的影響（如肌酐及肌酐清除率、對比劑誘導的腎?。┑冗M行研究。登記人員為當時在場值機的護士和醫生，倆人對是否為過敏反應及其程度達成一致。

對本組行CCTA檢查后，發生了急性速發型碘過敏反應者定義為“陽性”患者，事后電話隨訪其各類過敏史等相關危險因素，主要包括哮喘、蕁麻疹、過敏性鼻炎、藥物過敏史、食物過敏史、金屬過敏史、碘過敏史等。本組沒有發生急性速發型碘過敏反應者定義為“陰性”，同樣電話隨訪性別年齡匹配的連續陰性患者的各類危險因素，并與陽性組進行對照分析。

如今的世界工業已經進入第四次革命，德國“工業4.0”就是具體的表現，是對于“工業1.0”(機械化)、“工業2.0”(電氣化)、“工業3.0”(信息化)的延展。新經濟環境下制造業就是將智能化的新制造方式和具體的行業結合，實現個性化、定制化的設計、制作、物流平臺一條龍服務。我國的“制造2025”戰略中，也是將信息技術和制造技術深層次融匯，從要素驅動轉向創新驅動。由以往的能源損耗多、廢棄物產生多的粗糙模式變成綠色環保的模式，從低價模式變成性價比高模式，從生產模式變成服務模式。

表1 急性速發型碘對比劑過敏反應的定義和分級［3－4］

5.統計學處理

采用統計軟件SPSS 16.0進行統計學分析。連續變量用s表示，分類變量用率或百分比表示。連續變量之間的比較采用獨立樣本t檢驗，分類變量比較采用卡方檢驗。統計結果以P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

本組共37109例入選患者，其中使用濃度為370mg I／mL的對比劑，包括碘普羅胺（優維顯）和碘帕醇（典比樂）共19684例，使用濃度為350mg I／mL的對比劑，包括碘海醇（歐乃派克）和碘海醇（雙北）共17425例。所有患者接受CCTA檢查，共發生急性速發型碘過敏反應124例，其中Ⅰ級120例，Ⅱ級3例，Ⅲ級1例，Ⅳ級0例。本組碘過敏反應的總發生率為0.334%（124／37109），見表2～3，其中使用370mg I／mL和350mg I／mL濃度對比劑碘過敏的總發生率分別為0.493%（97／19684）和0.155%（27／17425），兩組間差異有統計學意義（χ2＝31.676，P＜0.001）。

在本組發生的急性速發型碘過敏反應的124例患者中，Ⅰ級120例，占96.8%，均表現為皮膚、眼瞼黏膜等處的紅斑、蕁麻疹等，各種對比劑導致此類過敏反應的臨床表現相同，僅給予觀察或5mg小劑量地塞米松處理。本組發生Ⅱ級過敏反應3例，除上述表現外，患者有惡心、打噴嚏、血壓下降、心慌、意識淡漠等表現，給予藥物治療后較快恢復。本組僅有1例發生Ⅲ級速發型過敏反應，表現為短暫意識喪失和休克，仍有心跳，給予抗休克和抗過敏藥物治療后恢復正常。本組沒有發生死亡和心跳驟停（Ⅳ級過敏反應）的病例。

根據性別進行亞組分層研究，結果顯示，本組男性和女性分別為22636例（61%）和14473例（39%），平均年齡分別為（52.8±13.7）歲和（54.5±14.5）歲（t＝1.502，P＝0.140）。男性組平均身高和體重顯著高于女性組（P＜0.05）。兩組發生各級急性碘過敏反應的總例數分別為71例和53例，發生率為0.314%和0.366%，差異沒有統計學意義（χ2＝0.732，P＝0.392）。

根據年齡（取中位數53歲分成兩組）進行亞組分層研究，結果顯示，較低年齡組和較高年齡組分別為15238例（41%）和21871例（59%），平均年齡分別為（50.2±7.2）歲和（64.4±11.8）歲（t＝6.547，P＜0.001）。兩組的身高和體重差異沒有統計學意義（P＞0.05）。兩組發生各級急性碘過敏反應的總例數分別為51例和73例，發生率分別為0.335%和0.334%，差異沒有統計學意義（χ2＝0.432，P＝0.926）。

對本組發生了過敏反應的124例患者中，成功隨訪72例，獲得各類危險因素的發病情況。選擇與陽性組在性別、年齡相匹配的102例連續陰性患者作為對照組，對兩組患者中過敏反應危險因素的發病率進行卡方檢驗。結果顯示，哮喘、食物過敏史、碘過敏史及腎功能不全的發病率兩組之間具有統計學差異，其它危險因素對照沒有統計學差異（表4）。

表2 使用碘對比劑急性過敏反應與性別的關系

表3 使用碘對比劑急性過敏反應與患者年齡的關系

表4 發生與未發生急性速發型碘過敏反應患者的危險因素對比

討 論

臨床常用的對比劑有多種，筆者報道了單中心臨床使用的4種對比劑的急性碘過敏反應發生率。本研究基于單中心的數據，試圖初步顯示CCTA時使用對比劑的急性速發型碘過敏反應的基本結果，并對不同性別和年齡組做出簡單的比較。

碘過敏反應可能為IgE介導的I型過敏反應，也稱為急性速發型過敏反應，或者急性系統性超敏反應［5］，也可以由IgG或IgM參與介導的免疫復合物過敏反應［5］。初次或再次使用對比劑，均可導致過敏反應，并不是通常認為的曾經使用過對比劑就不會再發生過敏反應了。一項對優維顯的注冊研究結果顯示，速發型過敏反應發生率為1.5%，以前有過對比劑過敏反應或過敏體質的患者，會使過敏的發生率升至7.4%和4.1%［6］。

碘普羅胺產品說明書上報道，發生過敏和過敏樣反應的幾率在0.1%～1%。碘帕醇產品說明書上報道發生不良反應的幾率在0.02%?！半p北”產品說明書上報道發生輕度不良反應（頭痛、惡心、輕度嘔吐、心悸和蕁麻疹）的幾率為3.08%，中度不良反應（嚴重嘔吐、全身蕁麻疹、輕度支氣管痙攣和喉頭水腫、腹痛）的幾率是0.04%，發生重度不良反應（休克、驚厥、昏迷、重度喉頭水腫和支氣管痙攣、腎功能衰竭、死亡）的幾率是0.004%。上述對比劑產品說明書上報道發生各種程度過敏和過敏樣反應的幾率在0.004%～3.08%，差異很大且不統一，這主要是因為過敏反應和一般不良反應的概念有所混淆，且不同程度過敏反應的發生幾率差異巨大，沒有很好地加以定義。因此，本研究按照文獻［3－4］的定義，將其統一定義為急性速發型過敏反應，并進行了較為詳細的分級，使診斷標準統一化。本組單中心結果顯示，各種非離子型碘對比劑均可導致一定比例的急性過敏反應發生，總體為0.334%。雖然比例較低，但是因為臨床應用對比劑的患者基數巨大，應該引起足夠重視。

上述4種對比劑的產品說明書均明確闡明了對比劑過敏反應與使用劑量無關，本組患者均為CCTA檢查，使用近似的對比劑總量，似乎也說明了這一點。本組的結果還顯示，男性與女性相比，發生急性速發型碘過敏反應的幾率相當，且沒有統計學差異，說明該類型過敏反應與個體差異有關。同時，本研究還發現，急性速發型碘過敏反應的發生，與患者的年齡也沒有相關性。具體與哪些因素有關，本研究做了初步探討。在對本組發生過敏反應的患者與沒有發生過敏反應的患者進行各類危險因素的比較時發現，哮喘史、食物過敏史、碘過敏史及腎功能不全的發病率在過敏患者中顯著增高，且兩組之間具有統計學差異，這說明對于具有這些危險因素的患者應該引起格外的警惕。

2.碘過敏反應的預防和處理

嚴格按照碘對比劑適應證和禁忌證的要求使用，患者檢查前必須簽署“知情同意書”。使用碘對比劑主要的禁忌證和高危人群包括：有中、重度碘不良反應史、支氣管哮喘患者；較嚴重的甲狀腺功能亢進；過敏體質且有藥物過敏反應史。Goksel等［7］報道，女性、哮喘病史、藥物和食物過敏病史、精神病患者是預測碘過敏反應的獨立危險因素。上述這些高危險因素，與本研究的發現相類似。

術前用藥能否預防碘對比劑過敏反應？Lasser等［8］報道了1155例隨機對照研究結果，雖然結果顯示使用皮質類固醇激素（如強的松龍30mg或甲基強的松龍30mg），使過敏反應由4.9%降到1.7%。但是，Katayama等［9］報道使用對比劑前即刻給予激素類藥物并不能使患者獲益，Dawson等［10］更是建議停用預防性激素。因此，既往的研究充滿爭議。國內外尚缺乏嚴格大樣本的前瞻性隨機對照研究，循證醫學證據不足。因此目前在此方面沒有達成共識，故目前不推薦預防性用藥。

碘過敏試驗是否應該被推薦？由于碘過敏試驗的陰性結果不能完全排除發生過敏反應的可能性及其嚴重性，同時碘過敏試驗本身可以導致嚴重的過敏反應，因此，歐美國家藥典和國內對比劑使用指南均不推薦行碘過敏試驗［1］。

臨床應對過敏反應的策略是，盡量使用低濃度非離子型對比劑，備有搶救人員、藥物和設備。一旦在CT室發生過敏樣不良反應，應該啟動搶救工作流程，包括對患者血壓、心率和呼吸的檢測，以及迅速聯系急診或麻醉科搶救醫師配合治療和搶救。

本研究存在的限度主要有：①單中心研究，不能代表各個醫院的具體情況；②本研究只注冊登記了發生于注射對比劑后1h內的急性速發型過敏反應，沒有對遲發型過敏反應進行隨訪；③本研究沒有對其它的對比劑損傷，如腎臟和對比劑腎病等進行研究。

本研究得出初步結論：對比劑引起的急性速發型過敏反應發生率很低（本組為0.334%），且多數為最輕的I級速發型過敏反應（本組占96.774%）。因此，常規應用碘對比劑行冠狀動脈CT成像是安全的。男女性別間，以及不同年齡患者的發生幾率沒有差異，說明急性速發型碘過敏反應可能與個體差異有關。但是對于具有明確的高危險因素病史的患者，發生過敏反應的概率增加，應該引起高度的重視。

［1］ 中華醫學會放射學分會、中國醫師協會放射醫師分會.對比劑使用指南［J］.中華放射學雜志，2008，42（3）：320－325.

［2］ Webb JA，Stacul F，Thomsen HS，et al.Late adverse reactions to intravascular iodinated contrast media［J］.Eur Radiol，2003，13（1）：181－184.

［3］ Ring J，Messmer K.Incidence and severity of anaphylactoid reactions to colloid volume substitutes［J］.Lancet，1977，26（1）：466－469.

［4］ Ring J，Brockow K，Behrendt H.History and classification of anaphylaxis［J］.Novartis Found Symp，2004，257：6－16.

［5］ Laroche D，Aimone－Gastin I，Dubois F，et al.Mechanisms of severe，immediate reactions to iodinated contrast material［J］.Radiology，1998，209（1）：183－190.

［6］ Kopp AF，Mortele KJ，Cho YD，et al.Prevalence of acute reactions to iopromide：postmarketing surveillance study of 74717patients［J］.Acta Radiol，2008，49（8）：902－911.

［7］ Goksel O，Aydin O，Atasoy C，et al.Hypersensitivity reactions to contrast media：prevalence，risk factors and the role of skin tests in diagnosis：a cross－sectional survey［J］.Int Arch Allergy Immunol，2011，155（3）：297－305.

［8］ Lasser EC，Berry CC，Mishkin MM，et al.Pretreatment with corticosteroids to prevent adverse reactions to non－ionic contrast media［J］.AJR，1994，162（3）：523－526.

［9］ Katayama H，Yamaguchi K，Kozuka T，et al.Adverse reactions to ionic and nonionic contrast media［J］.A report from the Japanese Committee on the Safety of Contrast Media.Radiology，1990，175（3）：621－628.

［10］ Dawson P，Sidhu PS.Is there a role for corticosteroid prophylaxis in patients at increased risk of adverse reactions to intravascular contrast agents［J］.Clin Raidol，1993，48（4）：225－226.