影響已上市中藥品種安全性的生產工藝因素及其監管建議

韋曉瑜

(國家中藥品種保護審評委員會，北京，100070)

隨著現代科學技術的發展和藥品相關法規的日益完善，特別是2007年的《藥品注冊管理辦法》［1］和2008年的《中藥注冊管理補充規定》［2］發布實施后，新上市的中藥品種研究水平大幅度提高，安全性、有效性和質量可控性也有了明顯的提升。但以中藥注射劑為代表的一些早期上市中藥品種的安全性問題引起了業界的普遍關注，這些安全性問題暴露了早期中藥研究的不足，影響因素來自藥材、生產工藝、質量控制、臨床合理用藥等多個方面。中藥復方制劑由多種成分協同作用產生療效，合理、穩定、可控的生產工藝是制劑安全的重要保障。以下試述一些源自中藥生產工藝方面的主要因素，并提出相應的政策建議，為改善早期上市中藥品種的安全性問題及監管作一參考。

1 生產工藝對已上市品種安全性的影響

1.1 工藝過程影響因素

1.1.1 前處理 中藥生產工藝過程的前處理包括對藥材的鑒定和檢驗，以及炮制加工。由于藥材資源的日益匱乏并由此導致的藥材價格過快上漲，而藥品價格在不正當競爭、藥價下調等壓力下呈下降趨勢，且早期上市品種的藥材來源相關研究薄弱，造成這類品種的藥材來源較為混亂、基原不明確等，如果使用或混入未經研究確認的“新”藥材(新藥材及藥用部分、地方習用藥材、藥材替代品、藥材混淆品)，將使中藥的毒性發生變化［3］。疏于鑒定和檢驗不僅影響品種的有效性，混入有毒藥材將直接影響品種的安全性。例如銀花事件中，除濫用或過度使用硫磺熏蒸外，中藥生產企業不按規定進行入廠檢驗、使用非藥用部位代替藥用部位投料［4］，這些影響用藥安全的前處理方式凸顯了工藝前處理過程存在的安全方面的隱憂。另一方面，在炮制加工過程中，特別是對有毒藥材的減毒炮制中，由于相應研究基礎不足，不能闡明其炮制減毒機理，對于炮制減毒存效的“適中”程度及其毒性成分的安全范圍尚不清楚，故制訂的質量標準還不能真正控制毒性中藥的安全和有效［5］;且早期上市品種中，各地炮制方法不統一，毒性成分未能得到有效控制，也因此形成用藥安全隱患。

1.1.2 提取與分離 中成藥的提取與分離純化過程中，現代工藝例如水提取醇沉、有機溶劑提取、大孔吸附樹脂提取、超臨界萃取等的廣泛應用，對于傳統工藝(水煎合煎或生藥直接粉碎制劑)來說發生了較大變化，必然會引起其中物質基礎的變化，由此品種安全性很可能會隨之變化。一些中藥注射劑所用的中藥材中含植物蛋白或有機質，在人體內形成半抗原，可能引發過敏反應，而在水提取醇沉的過程中如果沉淀不完全，則大分子抗原物質可能會帶入注射液，例如香丹注射液、丹參注射液中含有來源于丹參提取工藝的高分子抗原物質，其可與丹參相關的抗體發生抗原-抗體反應，引發動物的速發型過敏反應［6］。

提取與分離純化過程中由外界引入的有機溶劑殘留問題也值得關注，早期上市的品種特別是中藥注射劑的不良反應，部分是由于采用對溶劑殘留未加以嚴格控制的提取物投料所致。自ICH把中藥生產中常用的提取溶劑乙醇列為第三類溶劑并規定了攝入量后［7］，我國也在新藥審評過程中逐步完善了相應的技術指導原則，進而減少了此類安全性問題的發生。但已上市較長時間的品種由于基礎研究欠缺，其安全性仍需進一步研究確證。

1.1.3 混勻 在混勻工藝過程中，較容易引起安全性問題的是處方中毒性藥材混合不均，一些老品種特別是含毒性藥材的具有風濕、外科、骨傷科適應證的制劑執行的仍是部頒標準、地方標準等，大多未明確具體的混勻方法，且對毒性成分未規定限量，由此也會造成用藥安全隱患。例如執行部頒標準的神農鎮痛膏［8］，其處方共25味藥并含毒性藥材馬錢子，總混步驟涉及稠膏、浸膏、細粉、貴細藥材等不同物理性質的中間體，如果生產企業不施行嚴格的混勻工序、進行工藝驗證并建立有效的產品質量內控標準，其產品的安全性將難以得到保障。

1.1.4 制劑工藝 制劑成型工藝過程中，安全風險主要源于加入的輔料及滅菌工藝等過程。2006年國家藥品不良反應監測中心共收到魚腥草類注射液的不良反應報告近5500份，經過研究發現，魚腥草類注射劑中的助溶輔料聚山梨酯80的用量是導致不良反應發生的關鍵因素［6］。早期上市的一些品種，由于藥材來源及質量的不穩定，導致最終制劑成型工藝中需要加入輔料的量不確定，因而這些品種的質量標準也未明確輔料的加入量甚至種類，亦欠缺相關安全性研究數據，這也是近年來一些老品種不良反應事件頻發的重要原因之一。此外，中藥注射劑生產過程中使用的輔料如助溶劑、穩定劑、著色劑、稀釋劑等還可能與中藥成分發生反應或交聯形成致敏原［9］，而對此類問題的研究目前大多仍是空白。

制劑工藝中常用的一些滅菌方法由于使用不當帶來的問題也不容忽視。在常用的滅菌技術中，熱滅菌技術中的高溫容易使中藥的一些成分發生變化;輻照滅菌中大劑量、重復輻照導致的殘留對中成藥安全性的影響仍有待商榷［10］;而氣體滅菌同樣需要關注殘留以及其對制劑中各類成分的影響［11］。

1.2 工藝變更的影響因素 國家食品藥品監督管理局于2011年11月發布了《關于印發已上市中藥變更研究技術指導原則(一)的通知》［12］，對已上市中藥變更生產工藝等方面進行了明確，然而部分老品種由于當時中藥研究水平所限，工藝可行性和重復性較差，而執行的藥品標準中制法項描述較為簡略，因此一些企業自行調整工藝流程，而未進行相關驗證及研究工作;或雖進行了相關驗證研究，但選擇的評價指標不能完全體現品種的安全性。此外由于早期品種上市前研究中的試生產規模不同于上市后的實際大生產規模，采用試生產得到的樣品作為毒理及臨床研究的樣品，也可能影響品種的安全性。

另一方面，企業自行調整工藝也造成了執行同一質量標準的品種生產工藝存在較大差異，較為典型的如:舒血寧注射液質量標準中制法僅規定為“以銀杏葉經提取制成的滅菌水溶液”，這就存在實際生產中有以銀杏葉藥材為起始原料，也有以銀杏葉提取物為原料的，這樣的變更直接導致了不同企業或同一企業不同批次產品的質量差異［13］。尤其是部分早期上市的仿制品種不需要進行大樣本量的臨床研究甚至不需要進行臨床研究［14-16］，這些因素都給臨床用藥帶來安全性風險。

1.3 應用新技術的影響因素 隨著相關學科的發展，越來越多的新技術新設備被用于中藥的生產過程，例如:半仿生提取、亞臨界水萃取等提取技術，超濾技術、膜分離技術等分離純化技術，帶式干燥、微波干燥等干燥技術，固體分散制劑、靶向制劑等制劑技術。這些新技術的應用及設備的更新，為現代中藥的生產提供了良好基礎的同時也因為可能涉及物質基礎變化而帶來一定的安全風險，例如一些有毒的療效成分目前質量控制方面仍難以確定其上下限，如果采用了新的提取技術，顯著提高了提取率，提高療效的同時也很可能增加了毒性。此外很多設備的更新也可能帶來更多未知的用藥安全隱患。

2 改進提高及監管建議

2.1 加強基礎研究，確定關鍵工藝參數 中藥生產的滯后主要源于中藥成分的復雜性及基礎研究的欠缺，由于有效成分及毒性成分不清楚，工藝過程中的提取和除去目標不明確，致使參數不明確，因此需要深入進行相關物質基礎研究，為確定與安全相關的關鍵工藝參數提供可靠的數據支持，將安全風險控制在可接受的范圍內。而早期上市的品種因其先天研究的不足，尤其需要進一步完善安全相關的基礎研究，并在此基礎上對現行的工藝的合理性進行再評價，細化并確定相應工藝參數。

2.2 建立中間體內控質量標準，完善過程控制 隨著中藥研究的深入，很多已上市品種的現行質量標準的不足之處愈發凸顯，例如一些檢測指標專屬性差，有毒藥材無明確的毒性成分的含量限度范圍，重金屬含量較高的品種無重金屬檢測項等，這些問題都需要生產企業在生產過程中不斷積累數據，并由此建立高于法定標準的內控質量標準，特別是建立完善的中間體質量控制標準，完善過程控制，提升品種質量，降低品種的安全風險系數。

2.3 加強工藝驗證，提高質量穩定性 2010年實施的新GMP［17］強調了對工藝進行確認及驗證，確認或驗證的范圍和程度應當經過風險評估來確定，而且對于生產多年的品種，有必要進行回顧性驗證，以確保生產工藝按照規定的工藝參數能夠持續生產出符合預定用途和注冊要求的產品。結合工藝參數及中間體內控質量標準等對已上市品種進行相應的工藝驗證能夠保障品種的批間質量穩定性，科學、合理、穩定的工藝路線才能確保品種的安全性。隨著現行GMP的全面實施，已上市中藥品種的質量將會顯著提高。

2.4 利用中藥品種保護制度，促進改進提高 中藥工藝方面因素導致的已上市品種用藥安全問題，通常是上述多個原因造成，尤其對于工藝不夠完善的老品種，需要從工藝合理性、可控性、穩定性出發，開展工藝驗證、物質基礎、過程控制等多方面安全性相關研究以獲得更多數據，進而完善工藝過程。中藥品種保護制度［18］是目前我國中藥監管領域中一項鼓勵已上市品種改進提高的制度，申請保護的企業需要提供相關資料證明工藝的科學、合理、穩定，并保證在保護期內持續對工藝等方面進行深入研究提高，以獲取對相應品種的市場一定范圍的獨占權。充分利用中藥品種保護制度，發揮政府監管的引導作用，激勵企業對已上市品種進行工藝方面研究提高，實現品種二次開發，既是提高已上市品種安全性的有效手段，也契合了中醫藥事業發展“十二五”規劃［19］的要求。

［1］國家食品藥品監督管理局政策法規司.食品藥品監督管理常用法律法規匯編［S］.2版.北京:中國醫藥科技出版社，2008:643.

［2］國家食品藥品監督管理總局.關于印發中藥注冊管理補充規定的通知［DB/OL］.http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0844/27432.html，2008-1-7.

［3］白毅.傳統非毒性中藥材安全性不容忽視［N］.中國醫藥報，2013-10-28.

［4］國家食品藥品監督管理總局.國家食品藥品監督管理總局督促嚴肅查處涉嫌違法藥品生產企業.［DB/OL］.http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0051/79434.html，2013-3-28.

［5］李飛.中藥炮制減毒研究的現狀分析及工作設想［C］.中華中醫藥學會四大懷藥與地道藥材研究論壇暨中藥炮制分會第二屆第五次學術會議與第三屆會員代表大會論文集，2007:26-28.

［6］白毅.打好工藝研究基石——專家熱議提高中藥注射劑質量和安全策略［N］.中國醫藥報，2009-6-2.

［7］INTERNATIONAL CONFERENCE ON HARMONISATION OF TECHNICAL REQUIREMENTS FOR REGISTRATION OF PHARMACEUTICALSFOR HUMAN USE.IMPURITIES:GUIDELINE FOR RESIDUAL SOLVENTSQ3C(R5)［DB/OL］.http://www.ich.org/products/guidelines/quality/article/quality-guidelines.html，2011-2-4.

［8］中華人民共和國衛生部藥典委員會.中華人民共和國衛生部藥品標準中藥成方制劑第十冊［S］.北京:中華人民共和國衛生部藥典委員會，1995:130.

［9］程芳，劉兆平.中藥注射劑安全性評價與關鍵技術的研究［J］.中國中藥雜志，2009，34(8):1052-1054.

［10］馬建忠.中藥滅菌工藝起爭端過量輻照影響藥材安全［DB/OL］.http://www.zgycsc.com/readinfo-htm-ifid-72712-search_var-%E6%B6%93%E7%91%B0%E5%BC%AC.html?ifid=72712，2012-04-12.

［11］馬方勵.常用滅菌技術及其對中藥制劑質量的影響［J］.中華中醫藥學刊，2012，28(12):2640-2642.

［12］國家食品藥品監督管理局.關于印發已上市中藥變更研究技術指導原則(一)的通知［Z］.2011-11-16.

［13］封淑華，馮麗，趙志軍，等.舒血寧注射液生產工藝探討［J］.中國中藥雜志，2010，35(14):1909-1910.

［14］國家藥品監督管理局.仿制藥品審批辦法(局令第5號)［Z］.1999-4-22.

［15］國家藥品監督管理局.藥品注冊管理辦法(試行)(局令第35號)［Z］.2002-10-30.

［16］國家食品藥品監督管理局.藥品注冊管理辦法(局令第17號)［Z］.2005-2-28.

［17］中華人民共和國衛生部.藥品生產質量管理規范(2010年修訂)［Z］.2011-1-17.

［18］中華人民共和國國務院.中藥品種保護條例［Z］.1992-10-14.

［19］國家中醫藥管理局.國家中醫藥管理局關于印發中醫藥事業發展“十二五”規劃的通知［Z］.2011-12-28.