保障兒童用藥安全有效的制度及規范

沈皓（上海市食品藥品監督管理局科技情報研究所 上海 200233）

保障兒童用藥安全有效的制度及規范

沈皓*
（上海市食品藥品監督管理局科技情報研究所 上海 200233）

通過文獻檢索、調查問卷、專家訪談等方法，了解并總結目前兒童用藥現狀和問題，對比國內和國外（美國、歐盟）相關法律、規范。目前，我國存在兒童用藥品種少，專用劑型、規格少，藥品說明書不規范等問題。兒童藥物不良反應中抗感染藥占首位，靜脈用藥是引起不良反應的主要途徑。應緊抓國家基本藥物目錄出臺的契機，補充完善兒科醫保目錄，完善立法，推動兒童藥物的研發，生產與臨床使用。

兒童用藥 藥品說明書 藥物不良反應

據第5次全國人口普查統計表明，我國14歲以下的兒童有2.9億人，兒童處于生長發育期，生理特征獨特，對藥物具有特殊的反應性和敏感性，藥動學、藥效學與成人相比有很大的差異，新生兒和嬰幼兒更為特殊。然而，目前兒童用藥現狀不容樂觀，存在諸多問題。同時，我國相關法規、制度處于真空期，在關于保護兒童權益、促進兒童健康發展的兩個十年發展綱要中，有關兒童健康的內容均未涉及到兒童用藥領域。探討如何在我國逐步建立、完善相關制度和規范，保障兒童用藥安全、有效意義重大。

1 研究方法

1.1 文獻研究

通過檢索、分析歷史文獻，對我國兒童用藥情況進行總體梳理。同時解讀國內、國外（美國、歐盟）相關法律、規范，了解國外兒童用藥相關法律、規范的歷史進展和現況，并與國內對比。

1.2 實證研究

采用觀察法、談話法等實證研究的方法，調研上海地區兒童用藥的實際情況。

1） 調查問卷。調查問卷涉及兒童就醫情況，醫院規章制度，藥品規格、劑型、說明書，藥品不良反應（ADR）監測系統，兒童用藥法規政策等方面，對上海市400多家醫院院辦、兒科和藥房進行了問卷調查。共發放1 400份“醫院兒童用藥情況問卷”，回收189份，其中完整的為170份，退回5份。有效問卷中兒科?？漆t院84份、綜合醫院（有兒科）50份、綜合醫院（無兒科）24份、其他26份，其中由兒科?？漆t師完成的62份。

2） 專家訪談。采取走訪和電話聯系的方式，對兒科?？漆t師、?？漆t院藥師、藥企兒童產品專員等進行訪談，了解上海市兒童用藥情況、存在的問題以及專業人員對現狀的看法。

2 我國兒童用藥現狀與問題

結合文獻檢索、調查問卷及專家訪談，目前兒童用藥的現狀不容樂觀。調查問卷整理分析提示，專業人士認為目前兒科用藥存在的最大問題是用藥制度不健全（66.8%），其次為說明書不規范（60.3%）；認為藥品品種少、劑型少和規格少的分別占48.4%、40.8%和41.3%。僅56.7%的醫院設立了兒科規范給藥的相關制度。99.4%的人員認為開發兒童專用藥品是必要的，97%的認為建立兒科基本藥物目錄、公開兒科用藥信息和出臺規范兒科用藥的相關法規政策是必要的。目前絕大部分醫務專業人員（88.3%）對藥品不良反應上報系統已有一定的認知度和熟悉度。

2.1 兒童專用品種、劑型缺乏

目前，國內市場90%的藥品都沒有兒童劑型，而患病兒童占總患病人數的20%左右[1]?！吨袊滤帉嵱萌分行滤幤贩N共2 275種（含中藥），而兒童用藥專用品種僅40種[2]。由于兒科制劑批量小、成本高、利潤低，故生產兒童用藥的專用廠家寥寥無幾，臨床上不得不將成人劑型、規格的藥品分割后用于兒童，導致劑型破壞、劑量不準確，治療指數低、安全范圍窄的藥物危險性更大。藥品最小規格劑量單位再分零現象普遍存在。如上海某兒童?？漆t院2005年心胸外科住院患兒出院帶藥中卡托普利≤1/4量的處方數占到總數的59.76%，還有部分處方的分零情況達到1/10量甚至1/20量[3-4]。

2.2 導致ADR的藥物以抗感染藥為主，靜脈給藥途徑最多見

文獻報道[5-10]，兒科中導致ADR的藥物中抗感染藥占首位（45.73%~83.75%），其中頭孢菌素類藥物ADR發生率居前（38.81%~46.67%），其次為中藥制劑（9.18%~22.68%）和中樞神經系統用藥（20.8%）。靜脈用藥是引起ADR的主要給藥途徑（49.9%~96.91%），肌內注射次之。合并用藥引起ADR（約80%）高于單一用藥（約20%）。ADR好發于學齡前兒童（59.2%~75%），以過敏反應為多，多累及皮膚及其附件（43.97%~64.0%），而其與既往過敏史的相關性，報道不一。

2.3 藥品說明書中“兒童用藥”項缺項率高

藥品說明書長期存在“兒童用藥”項缺項率高的問題，進口和合資藥品的缺項率較低，國產藥品的缺項率相對較高。兒童中藥和外用藥的缺項率極高。另外，說明書中表達過于籠統，多見“暫無兒童用藥資料”、“兒童用藥的安全性和有效性尚未確定”、“兒童用量酌減”、“慎用或遵醫囑”等模糊詞句，未標明用法和用量?？诜幤肥欠窨膳c牛奶、果汁同用，用藥前有何注意事項，藥品的服法、治療周期、是否禁食、是否需分劑量、是否可中西藥合用等一些細節問題很少提及。另外，還存在兒童藥物劑量計算方法無統一規范、標準，藥品不良反應、藥代動力學未提及等問題[11-16]。

2.4 兒童用藥相關管理法規制度和專門監管機構缺乏

在歐美等發達國家，已通過立法逐步建立了較為完善的兒童用藥管理制度。在這些法規中，“兒童獨占”制度受到大家的注重并已取得較好的社會、經濟效益。

在美國，與兒童用藥相關的法律中最主要的有《聯邦食品藥品化妝品法案》、《兒童最佳藥物法案》和《兒科研究平等法》，對兒童藥品獨占權[17-19]、兒童藥品研究管理[20-21]、兒童用藥信息公開[22-23]做了詳細的規定。美國FDA兒科療法辦公室統管兒科的倫理學、兒科上市后研究以及對兒童用藥安全知識教育等一系列涉及兒科用藥安全有效的問題。另外，還設立了兩個與兒科用藥安全相關的委員會——兒科咨詢委員會和兒科倫理小組委員會。兒科咨詢委員會就兒科治療、兒科研究、兒童參與研究的項目以及其他任何FDA監管職責內與兒科相關的事宜提供咨詢和建議。兒科倫理小組委員會作為倫理委員會的一個分會探討兒科研究的倫理問題。

2007年1月26日，《歐洲兒科藥物規則》生效，旨在激勵適用兒童年齡藥物的研發，提高兒童用藥信息的可信性和可利用度。法規要求企業在兒童人群中作藥物研究，開發與各年齡相適應的藥物配方。作為激勵或回報，企業可延長專利保護或獲得市場獨占權。這一規則要求建立一個歐洲兒童臨床研究網，為專利到期的藥物構建了一個兒科研究方案，后者可通過歐共體框架計劃獲得資助。歐洲的兒科藥委員會隸屬于歐洲藥品評價署，負責評審企業的兒科研究計劃（paediatric investigation plan，PIP），該計劃用于描述在兒童群體中研發一種藥品進行臨床試驗和其他一些相關措施的必要性。歐洲兒科臨床試驗數據庫中包含與PIP相關的臨床試驗的詳細信息和結果，上網公布，其中一部分公眾易獲得[24-26]。

目前，雖然我國現有的與藥品說明書相關法規較多，但藥品說明書的法律定性仍不明確，《藥品管理法》和《藥品管理法實施條例》均未對藥品說明書作出法律定性?！端幤纷怨芾磙k法》中關于藥品說明書的規定確立了藥品說明書在性質上屬于藥品生產者向使用者提供的使用說明和警示，藥品生產企業應對其正確性和準確性負責。而《藥品不良反應報告和監測管理辦法》中關于藥品說明書的規定顯示藥品說明書在性質上屬于國家頒布的藥品使用技術標準。此外，《藥品管理法》中沒有專門規定兒童藥品的管理，在資金和專利保護等方面缺少對企業的支持。在國家中藥保護品種的規定中，也沒有鼓勵企業開發兒童專用中藥制劑的相關內容。

2.5 兒科藥物臨床試驗研究起步晚，整體水平低

2003年8月，國家藥品食品監督管理局頒布的《藥物臨床試驗資料管理規范》正式將兒童納入藥物臨床試驗對象，規定在倫理審查與嚴格的監督下，兒童可以獲得與成人一樣的經新藥臨床試驗后獲得循證醫學數據進行安全有效治療疾病的權益。2004年起，全國共有23家臨床試驗機構獲得兒科臨床藥物試驗資格認證。用于藥品注冊而開展的兒童臨床試驗主要為疫苗和極少數用于兒童的藥物如生長激素等。目前國內兒科臨床試驗步履維艱的原因主要有三：對企業來講，進行兒童藥物臨床試驗開發兒童專用藥品或在藥品說明書上增加兒童用藥資料，其經濟驅動力??；目前國內兒童藥物臨床試驗基地少，醫務人員缺乏兒童臨床試驗的專業知識，相應的設備和醫療技術跟不上，一些國外企業在國內找不到合作者；對于兒童藥物臨床試驗的必要性目前看法不一。

本研究調研對象均為醫務專業人員，在這個群體中有30.4%認為在兒童群體進行臨床試驗是不必要、不可行的?？梢酝茰y，如果調研樣本再擴大些、涉及的社會群體再廣些，這一比例將繼續上升，勢必會導致志愿者募集不足的結果。

2.6 兒童用藥領域未獲得許可和超說明書使用情況普遍

在歐美等發達國家也存在這樣的現象，50%以上的藥品在尚未獲得充分的兒童研究資料的情況下在兒童中使用。未獲得許可用藥包括許可的藥物再調配、藥物許可但劑型未許可、特殊生產許可范圍的藥品、藥物在另外國家許可但在本國未取得許可證等。超說明書使用用藥是指藥品使用的年齡、適應證、給藥方法、劑量、給藥途徑不在廠家提供的藥品說明書之內的用法。這種用藥方式可造成療效不確定、用藥劑量偏高或偏低、影響兒童生長發育等，同時會顯著增加與藥品相關的不良反應發生率[27-28]。

3 完善保障兒童用藥安全有效的制度規范建議

3.1 完善立法，引入“兒科獨占”，推動兒童臨床試驗，鼓勵研發兒童專用藥物

兒童藥品的市場份額相對成人而言，市場空間相對較小。兒童藥品的開發周期較長，研究費用高，資金投入風險大，利潤較低，不少制藥企業不愿意涉及。同時，兒童藥品由于生產的批量小、批次多、工藝相對復雜，造成生產成本較高。我國兒童藥物臨床試驗還處于起步階段，目前沒有兒童藥物臨床研究的專門立法和行政規定。因此，迫切需要立法部門和藥品監管、衛生行政部門從立法及行政規定方面給予引導?？山梃b美國和歐盟的做法，引進“兒科獨占”條款，激勵制藥企業對兒科群體進行臨床研究。

3.2 建立“兒童常用藥物處方集”，強制兒童用藥信息的完善

借鑒國外經驗，設立專門的職能部門，制定一系列兒童臨床試驗的標準文件，規范并監管兒童臨床試驗的各個環節是完善立法的關鍵。在引進激勵機制的同時，應對兒童群體臨床試驗提出要求。新藥上市申請必須具備兒童用藥的研究結果和信息。已上市藥品添加新適應證、新劑型時，也應根據情況提供相關兒童用藥的信息。建議衛生行政部門可根據臨床用藥情況、ADR常見藥物及類型，建立“兒童常用藥物處方集”，鼓勵甚至強制制藥企業開展兒童臨床試驗，以對處方集內藥物的兒童用藥信息進行補充和修正。建立研究結果公布程序，做到所有研究分析結果廣泛公布，避免重復試驗。同類品種中進入藥物目錄者臨床上優先使用。上海市醫療水平較高，有全國知名的兒科?？漆t院，可在此基礎上充分利用資源，由衛生、藥監部門牽頭，聯合兒科學組、?？漆t院和研究單位共建“上海地區兒童用藥研究網絡”平臺，促進本地兒童用藥的臨床與研究水平。

3.3 規范藥品說明書，藥品外包裝增加兒童使用標志或警示標志，加強上市后監管

立法部門和藥監部門應通過立法對兒童用藥說明書中所立項目明文規定，并區分處方藥與非處方藥的要求。非處方藥直接向消費者銷售，要求該類標簽必須含有足夠的用藥指導，用語科學且通俗易懂，普通公眾易于理解。處方藥的說明書一般是供醫師等專業人員參考，內容專業性強，要求全面、客觀、準確，且應在外包裝和說明書上增添標志或警示。藥品說明書中應著重描述藥品的不良反應、注意事項和禁忌證,包括給藥方法及給藥劑量（常用治療劑量和極量）。對于在兒童中不能使用的藥物，更應在說明書或外包裝上明顯標出，給予家長、醫生以“警示”。

其次，藥品說明書的改進應與兒童藥品臨床試驗的推進和藥品上市后的監管和再評價密切相連。在激勵企業進行兒童群體臨床試驗后，如可增加適應證應及時上報并體現在說明書中，藥監部門在審批過程中應給予優先。某些藥物的ADR 只有在大規模人群中才能發現,因此藥品上市后需要進行廣泛的監測,而兒童特別是低齡兒童對ADR 主述的能力差,特別應該加強監測。本次調研顯示，88.3%的醫務專業人員對ADR上報系統已有一定的認知度和熟悉度，應繼續加強上市后藥品監測，鼓勵藥廠、醫療機構積極呈報兒童ADR ，根據ADR監測結果修改說明書。目前，我國已有一套較為成熟的ADR上報系統，如何在此基礎上進一步挖掘數據，設立兒童用藥預警指標，有待進一步深入研究探討。在此次調研中，有專家指出醫院自制制劑多缺乏規范的說明書，應引起有關部門的重視。醫院制劑多應用多年，雖然空缺了臨床試驗階段，但多經過多年、大樣本的臨床應用，且療效較佳。如何使其應用更規范，可在更大范圍推廣，使更多的患兒得益有待進一步探究。超說明書用藥在現階段廣泛存在且不可避免，如何規范超說明書用藥，保護醫患雙方權益，避免醫患矛盾值得衛生行政部門探討。

3.4 設立專項處方檢查制度、診療用藥體系和費用指標體系，加強醫院管理，提高合理用藥水平

建議衛生行政部門定期開展兒童處方的專項檢查，督促醫院完善管理機制,從制度上對醫師的處方量進行嚴格的控制,堅決制止多種類合并用藥等不合理用藥現象,建立健全處方分析制度,定期檢查醫師的處方并進行分析,規范和約束醫師的不合理用藥行為。醫療機構要積極加強醫師的培訓和繼續教育工作，應定期對醫務人員進行兒科用藥的知識培訓，提高兒科醫師合理用藥水平。臨床醫生應嚴格掌握輸液治療的適應證和使用原則，視病情及小兒用藥特點盡量控制臨床輸液，防止輸液濫用。同時要更加嚴格地控制抗菌藥物的使用和中藥注射制劑的應用。相關部門應聯合中華醫學會等制定相關臨床用藥指南。建立管理科學的診療用藥體系和費用指標體系，建立統一的、科學的兒科績效考核章程，保障綜合醫院兒科醫師待遇。建立切實有效的政府對綜合醫院兒科的投入機制。兒科用藥量應按體重計算，區別同齡個體差異。醫生開具的處方大多數情況下“一方多用”，應根據患兒具體情況增減用藥。加強對臨床醫師所開處方的審核和考量，加強兒童用藥的再培訓和信息更新。

3.5 建立完善兒科專業臨床藥師的培訓與管理制度

加快臨床藥師的培養，給患兒提供專業的藥學服務是避免出現兒童用藥不規范的一個有效途徑。藥師應當熟悉兒科用藥的相關專業知識，積極參與臨床用藥，指導臨床藥物的使用。建立臨床藥師下病房制度，加強門診用藥咨詢工作，對患兒家長詳細講解用藥說明，保證患兒家長對用藥有清楚的理解。建立常用兒科藥物的濃度監測系統非常重要。對兒科常用藥物開展治療監測，保證嬰幼兒及兒童合理用藥，免受不必要的傷害。

3.6 建立兒童基本藥物目錄，補充完善兒科醫保目錄

基本藥物制度是WHO于1975年向世界各國特別是發展中國家推行的一種醫療保健制度，是政府為滿足人們重點衛生保健需要和合理利用有限的醫藥衛生資源，保障民眾用藥安全、有效、合理而推行的國家藥物政策，是藥品監督管理的基礎。我國于1979 年著手基本藥物工作,成立“國家基本藥物遴選小組”，開始基本藥物遴選?！秶一舅幬锬夸洠ɑ鶎俞t療衛生機構配備使用部分）》（2009版）已于2009年9月21日起施行。但目前還未建立“兒童基本用藥目錄”，且在《國家基本藥物目錄》中，化學藥部分明確標明兒童使用具體用量的只有5個品種，而中成藥部分僅有一個小兒專用品種，在兒童感冒、咳嗽、健脾、消食等中成藥有優勢的領域都沒有兒童專用藥物。應當及時響應WHO的號召，并抓住我國醫藥衛生體制改革的機遇，建立起符合我國兒童疾病譜特點的《兒童基本藥物目錄》。另外，此次調研中專家指出，醫保目錄中兒童用藥品種少，應加以完善。

3.7 加強社區衛生服務中心兒科建設和正規科普宣教

我國的社區衛生服務中兒科是最薄弱的環節，很多地方還是空白，社區衛生知識普及工作也十分薄弱，多數家長對藥品說明書中藥品的用法用量、適應證以及處方的理解存在較大誤差。目前家長給患兒自用藥物的現象普遍，限于家長對醫藥學知識、治療方法、藥品的理解程度和現有兒童用藥劑型的缺乏，往往會導致用藥不當。要加強社區衛生服務中心兒科的建設，定期給予兒科醫生和藥師專業的培訓，使其成為兒童保健宣教、基礎疾病診治的第一線，兒童衛生保健的基礎。應加大對家長的宣傳力度,幫助家長充分認識濫用藥物的危害性，正確地儲存、使用、管理藥品。

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Rules and regulations for guaranteeing the effectiveness and safety of pediatric drugs

SHEN Hao*
(Shanghai Food and Drug Information Institution, Shanghai 200233, China)

To investigate and analyze the current situation and problem of the drug use of children by literature retrieval, questionnaire, expert interview, and so on. The laws and regulations related to pediatric drugs in American and European Union are interpreted, and compared with those in our country. At present, there are a few varieties, specifications and formulations in pediatric drugs and the instructions are not in conformity with the requirement. The anti-infective drugs accounted for the first in the adverse drug reactions (ADR) of children and the intravenous administration is the main way to cause ADR. We should grasp opportunity for issuing the national essential drugs list, supplement and improve the health insurance directory and legislation for pediatric drugs so as to promote their research and development, production and clinical application.

pediatric drugs; drug instruction; adverse drug reaction

R951

C

1006-1533(2015)19-0004-05

沈皓，醫學碩士，副編審。研究方向：新藥與臨床研究。E-mail：xyylc_shenh@126.com

2015-09-06）