耐多藥肺結核危險因素的病例對照研究

劉榮梅 高孟秋 秦世炳 馬麗萍 宋艷華

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耐多藥肺結核危險因素的病例對照研究

劉榮梅 高孟秋 秦世炳 馬麗萍 宋艷華

結核, 肺； 抗藥性, 多種, 細菌； 危險因素； 病例對照研究

結核病是一種嚴重危害人類健康的傳染病，是單一病原菌所致的感染性疾病中死亡率最高的疾病，已成為嚴重的社會和經濟問題，是目前全球關注的三大公共衛生問題之一。其中MDR-TB逐漸增長的流行趨勢非常嚴重，使得結核病的防控形勢更加艱巨。MDR-TB是指結核病患者感染的結核分枝桿菌體外藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)證實至少同時對異煙肼和利福平耐藥的結核病。目前，MDR-TB 的發生機制仍不明確，全球不同地區都有不同程度的MDR-TB 相關危險因素的研究，但是由于流行病學分布、地區及人種差異、生活習慣與習俗的不同，MDR-TB 相關危險因素在不同地區表現出明顯的差異性。我國雖然也已經開展過一系列MDR-TB 的相關危險因素研究，但是目前仍存在許多有待明確的問題需進一步探討。本研究擬通過病例對照的研究方式，利用調查問卷的方式，搜集問卷信息，使用單因素及多因素分析的方法評價各調查因素并得出科學結論，最終為尋找MDR-TB 發生的危險因素提供科學的數據支撐。

資料和方法

一、研究對象

以首都醫科大學附屬北京胸科醫院2012年12月至2013年12月的菌陽肺結核住院患者為樣本框。將75例耐多藥結核病患者(簡稱“耐多藥組”)與201例敏感肺結核患者(簡稱“對照組”)進行比較。

二、研究方法

(一)藥敏試驗方法

痰標本采用對硝基苯甲酸(PNB)鑒別培養基生長試驗，初步鑒別結核分枝桿菌復合群與非結核分枝桿菌(non-tuberculous mycobacteria，NTM)。分離的結核分枝桿菌菌株藥敏試驗采用絕對濃度法，試驗藥物包括異煙肼(INH)、利福平(RFP)、乙胺丁醇(EMB)、鏈霉素(Sm)、利福布汀(Rfb)、阿米卡星(Am)、卷曲霉素(Cm)、乙硫異煙胺(Eto)、對氨基水楊酸(PAS)、氧氟沙星(Ofx)、左氧氟沙星(Lfx)、利福噴丁(Rft)，采用國際認可并廣泛使用的方法進行藥物敏感性試驗，以獲得能夠反映結核病患者耐藥情況的數據。

(二)患者納入標準

自樣本框中選取研究樣本，將研究樣本分為耐多藥組及對照組，具體入選及排除標準如下。

1. 耐多藥組：(1)入選標準為改良的痰羅氏培養陽性，菌種鑒定為結核分枝桿菌復合群，且藥敏試驗證實異煙肼和利福平同時耐藥，證實為MDR-TB 患者。(2)排除標準為拒絕配合信息調查者，或既往治療信息不詳者。

2.對照組：(1)入選標準為改良的痰羅氏培養陽性，菌種鑒定為結核分枝桿菌復合群；藥敏試驗證實對抗結核藥物均敏感。(2)排除標準為拒絕信息調查者或既往治療信息不詳者。

(三)調查信息的設置及質量控制

1.問卷調查表的制定:通過查閱大量國內外有關耐多藥結核病的文獻，參考世界衛生組織耐藥結核病規劃管理指南，2007—2008 年全國結核病耐藥性基線調查報告，制定問卷調查表。問卷內容包括年齡、性別、婚姻狀況、職業、吸煙、飲酒、患者分類(為初治或復治患者)、病變累及肺野數、肺內是否出現空洞、病程、接觸史、體質量指數(BMI指數)、醫療費用支付方式等13項相關因素。

2.質量控制:根據問卷調查說明對參與調查的結核病?？漆t師進行培訓。調查方式以通過住院病歷、電話隨訪或門診預約隨訪的方式獲得相關信息。為確保問卷調查表填寫準確、全面，先由1名接受過培訓的臨床醫生按照要求翻閱住院病歷，填寫信息表；再由另1名醫生采取電話隨訪或門診預約隨訪的方式進行信息補充及信息復核，從而確保了調查內容的真實性。

(四)資料整理與統計學分析

所有數據均為雙人輸入,并經過雙人復核。資料經整理審核后，采用SPSS 17.0 統計軟件進行數據統計，采取逐步回歸的logistic回歸分析方法進行對研究數據進行單因素分析，以P<0.05認為單因素分析有統計學意義。再將有統計學意義的因素納入到多因素分析模型，進一步采用logistic回歸分析方法進行多因素分析，以P<0.05為差異有統計學意義。表1為耐多藥相關危險因素的logistic回歸分析賦值。

表1 耐多藥相關危險因素的logistic回歸分析各類變量的賦值

結 果

一、導致患者成為耐多藥肺結核危險因素的單因素分析

經單因素分析，耐多藥肺結核的發生與年齡、職業、患者分類(為初治或復治患者)、肺內是否出現空洞、病程、結核病接觸史、醫療費用支付方式相關，P值均<0.05(表2)。

二、導致患者成為耐多藥肺結核的危險因素的多因素分析

將有統計學意義的單因素納入到多因素分析模型，進一步采取logistic回歸分析方法進行多因素分析及檢驗，結果耐多藥肺結核發生的主要危險因素為年齡、職業、患者分類(為初治或復治患者)。

從表3可以看出，復治患者發生耐多藥肺結核的風險是初治患者的42.380倍(95%CI：17.807～100.863)；離退休人員及農民發生耐多藥肺結核的風險與無業人員之間比較P值分別為0.605，0.483，差異無統計學意義；工人職員發生耐藥多肺結核的風險是無業人員的0.308倍(95%CI：0.098～0.963)，即無業人員較工人職員發生耐多藥肺結核的風險高；年齡每上升一個等級，發生耐多藥肺結核的風險是原來的0.287倍(95%CI：0.156～0.529)，即患者越年輕發生耐多藥肺結核的風險越高。

表2 耐多藥相關危險因素在兩組中的logistic回歸單因素分析

續表2

表3 耐多藥相關危險因素在兩組中的logistic回歸多因素分析

討 論

結核病是一種在全球范圍內長期嚴重危害人類健康的慢性傳染性疾病，世界衛生組織已將我國列為耐藥結核病“特別引起警示的國家和地區”之一[1]。2009年，世界衛生組織評估中國為世界上MDR-TB第二大國，世界上1/4的MDR-TB患者在中國[2]。2007—2008年全國結核病耐藥基線調查顯示，我國涂陽肺結核患者總耐多藥率達8.32%，其中初治患者為5.71%，復治患者為25.64%；總廣泛耐藥率達0.68%，其中初治患者為0.47%，復治患者為2.06%[3]。而MDR-TB的治愈率不超過60%～70%[4]，耐藥結核病對我國結核病控制工作帶來了極大挑戰，已成為結核病預防控制和治療所面臨的重大挑戰之一。尤其MDR-TB的出現，在許多國家已成為重大的公共衛生問題和全球結核病有效控制的障礙。MDR-TB患者治療療程長、不良反應多、費用高、治愈率低、死亡率高，如果不能治愈，患者又成為潛在的傳染源，導致耐藥菌株的進一步傳播，原發感染MDR-TB耐藥株的患者將出現，從而成為嚴重的社會問題。到目前為止，MDR-TB的發生機制還未完全闡明，疾病相關危險因素是研究疾病發生、發展的重要線索。

目前，全球不同地區都有不同的MDR-TB 相關危險因素的研究，同時也總結了若干較為明確的相關危險因素。但是，由于流行病學分布、地區及人種差異、生活習慣與習俗的不同，MDR-TB相關危險因素在不同地區表現出明顯的差異性，從而為尋找MDR-TB可能的病因帶來了不確定性，增添了難度。因此，在不同的地區采取相對標準的研究規范及調查量表，對MDR-TB的相關危險因素進行進一步深入的研究，是解決上述問題的可行性措施之一；同時也將會為尋找較為確實的危險因素提供更為可靠的研究證據。世界衛生組織 2008年關于耐藥結核病的全球報告列舉了MDR-TB的主要危險因素：(1)既往結核病治療史；(2)暴露于MDR-TB患者；(3)近期來自耐藥結核病高流行地區的移民[5]。但不同國家特定危險人群中MDR-TB 的流行程度差異很大，我國張玉等[6]分析湖北省耐多藥結核病產生的主要危險因素是既往結核病史。Chen等[7]在中國南方耐多藥結核病風險因素的病例對照研究中指出，當地耐多藥結核病與肺內病變多于3處、抗結核藥物的不利影響、不正規的抗結核藥物治療、低家庭收入等有關。國外Casal等[8]有關歐洲四國耐多藥結核病危險因素的病例對照研究表明，歐洲四國耐多藥結核病的危險因素為吸毒、低收入群體、生活在看護之家者、之前患肺結核、生活在監獄中者、HIV感染者、患有人類獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)者、護工人員。Ahmad[9]有關巴基斯坦城市內耐多藥結核病危險因素的病例對照研究表明，當地耐多藥結核病的主要危險因素為與耐多藥結核病患者的密切接觸史，或有結核病病史。綜上所述，每個國家的流行病學形態有很大差別。

本研究通過以首都醫科大學附屬北京胸科醫院2012年12月至2013年12月的菌陽肺結核住院患者為樣本(患者主要來自中國華北及東北地區)，將75例耐多藥結核病患者與201例敏感肺結核患者進行比較，經單因素分析，發現耐多藥肺結核的發生與年齡、職業、患者分類(為初治或復治患者)、肺內是否出現空洞、病程、結核病接觸史、醫療費用支付方式相關(P值均<0.05)；進一步采取logistic回歸分析方法進行多因素分析及檢驗，最終耐多藥肺結核發生的主要危險因素為年齡、職業、患者分類(為初治或復治患者，即復治肺結核患者)、年輕肺結核患者、無業肺結核患者更易患耐多藥肺結核。

對本研究結果所示的主要危險因素具體分析如下：在問卷調查過程中發現耐多藥組患者平均年齡為(41.0±16.4)歲，對照組患者平均年齡(54.5±20.9)歲，耐多藥組患者年齡小于對照組；年齡小缺少對疾病的認識了解，同時年齡小面臨的工作學習壓力大，多種因素造成患者對治療的依從性差，導致出現耐多藥的危險性增加。無業人員沒有固定的經濟收入，沒有醫療保險及新型農村合作醫療的保障，用于治療疾病的經濟來源得不到保障，結核病(尤其是耐多藥結核病)治療療程長、不良反應多、費用高、治愈率低，造成患者對治療的依從性差，治療不充分，導致發生耐多藥的危險性增加?；挤谓Y核后無論對于患者還是他們的家庭都是巨大的打擊，疾病可能帶來各種歧視，而歧視會干擾患者的治療依從性；另外，結核病(尤其是耐藥結核病)較長的治療時間及化療藥物帶來的不良反應都會增加患者的憂郁、焦慮，使得保證患者的治療依從性更加困難；耐多藥組患者多為復治，患者病程長，既往治療不規律，治療中曾有中斷，無法完成整個治療療程，對治療的依從性差，治療不充分，同樣導致發生耐多藥的危險性增加?；颊叻蝺瓤斩炊?，病變范圍廣泛，大量的細菌負荷，可能造成基因突變概率增加，從而產生耐多藥結核分枝桿菌菌株，導致發生耐多藥的危險性增加。對結核病患者缺少嚴密管理，造成與耐藥患者的密切接觸者容易感染耐藥結核分枝桿菌，導致新發患者增加，耐藥概率增加。

通過本項研究，筆者雖然發現了一些有地區代表特色的耐多藥肺結核的相關危險因素，但是本研究仍然存在一定的局限性。首先，筆者觀察的患者樣本數量有限，且全部患者來源于我院的住院患者，因此對于對整個地區的耐多藥肺結核發病情況進行推定存在一定的局限性；其次，本研究是對相對短時間內的資料進行的回顧性研究，因此尚不能對某一特定因素進行判定。

[1] World Health Organization. Global MDR-TB and XDR-TB response plan 2007—2008. WHO/HTM/TB/2007.387.Geneva：World Health Organization，2007.

[2] 尹力.在第二屆國際防癆和肺部疾病聯合會亞太區學術大會上的講話.中國防癆雜志，2009，31(11):621.

[3] 中華人民共和國衛生部.全國結核病耐藥性基線調查報告(2007—2008 年).北京：人民衛生出版社，2010:5-61.

[4] 夏強，萬康林.結核分枝桿菌對二線藥物耐藥性及機制研究進展. 中國醫藥指南,2011,9(5)：44-47.

[5] World Medical Association. Continuous medical education course on treatment of multidrug-resistant tuberculosis. Geneva：World Medical Association, 2008.

[6] 張玉，侯雙翼，楊成鳳，等.耐多藥結核病危險因素logistic回歸分析.中國衛生統計,2013,30(2):190-191,195.

[7] Chen S, Huai P, Wang X, et al. Risk factors for multidrug resistance among previously treated patients with tuberculosis in eastern China: a case-control study. Int J Infect Dis, 2013, 17(12):e1116-1120.

[8] Casal M, Vaquero M, Rinder H, et al. A case-control study for multidrug-resistant tuberculosis:risk factors in four Europen countries. Microb Drug Resist, 2005, 11(1):62-67.

[9] Ahmad AM.Risk factors for multidrugresistance tuberculosis in urban Pakistan: A multicenter case-control study[J/OL]. Int J Mycobacteriol, 2012, 1(3):137-142[2012-09-12].http://www.theaasm.com.

(本文編輯：薛愛華)

A case-control study on risk factors of multidrug-resistant pulmonary tuberculosis

LIURong-mei,GAOMeng-qiu,QINShi-bing,MALi-ping,SONGYan-hua.

The2ndDepartmentofTuberculosisofBeijingChestHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing101149,China

GAOMeng-qiu,Email：Gaomqwdm@aliyun.com

Tuberculosis, pulmonary； Drug resistance, multiple, bacterial； Risk factors； Case-control studies

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.08.011

首都醫科大學省部級重點實驗室開放研究課題(2014NYJH01)；北京市醫院管理局臨床醫學發展專項 (ZYLX201304)

101149 首都醫科大學附屬北京胸科醫院結核二科 (高孟秋、劉榮梅、馬麗萍、宋艷華)，骨科(秦世炳)

高孟秋，Email：Gaomqwdm@aliyun.com

2015-04-02)