氫溴酸沃替西汀合成路線圖解

張 輝 解曉東 王志華 喬玉峰 李建偉

(山西振東制藥股份有限公司，省級技術中心，山西長治 047100)

氫溴酸沃替西汀(Vortioxetine Hydrobromide，1)，化學名為1－(2－(2，4－二甲基苯硫基)苯基)哌嗪溴化氫鹽，由靈北(Lundbeck)和武田(Takeda)制藥公司研發，是5－HT(5－羥色胺)3、5－HT7、5－HT1D受體拮抗劑、5－HT1B受體部分激動劑(Ki=33 nM)、5－HT1A受體激動劑(Ki=15 nM)、5－HT轉運體抑制劑(Ki=1.6 nM)，通過調節5－HT起到抗抑郁作用［1］，具有很好的臨床效果［2，3，4］。2013年9月30日，Brintellix(氫溴酸沃替西汀，Vortioxetine Hydrobromide)獲美國食品藥品監督管理局(FDA)批準上市，臨床用于治療成人重型抑郁癥(Major Depressive Disorder，MDD)［5］。

按起始物料的不同，本文綜述了氫溴酸沃替西汀1的合成路線(圖1)，歸納如下。

1 以2，4－二甲基苯硫酚(2)為原料

1.1 與2－氯氟苯(3)反應

2與3在堿性條件下加熱反應得(2－氯苯)(2，4－二甲基苯基)硫醚(4)，4在室溫下被間氯過氧苯甲酸氧化生成1－(2，4－二甲基苯磺?；?－2－氯苯(5)，5與無水哌嗪(6)發生親核取代反應得到1－［2－(2，4－二甲基苯磺?；?苯基］哌嗪(7)，7被二異丁基氫化鋁(DIBAL)還原成1－(2－(2，4－二甲基苯硫基)苯基)哌嗪(8)，8和溴化氫成鹽得1［6］。由于此方法需經過氧化、取代、還原等步驟，較為繁瑣，總收率為50%，不適用于工業化生產。

1.2 與1，2－二氟苯(9)反應

2與9在碳酸鉀的作用下，反應生成(2－氟苯)(2，4－二甲基苯基)硫醚(10)，10被間氯過氧苯甲酸在0℃氧化得到1－(2，4－二甲基苯亞磺?；?－2－氯苯(11)，11在100℃下與6發生取代反應得到1－［2－(2，4－二甲基苯亞磺?；?苯基］哌嗪(12)，12被勞倫斯試劑或是鎂粉還原生成8，8成氫溴酸鹽得1［6］。此方法共5步，總收率為48%，同樣不適合于工業化生產。另外，10亦可在碳酸銫做堿的條件下直接與6發生取代反應，以幾乎定量收率得到化合物8［6］，此方法較為簡單，但反應需要進行數周，歷時較長。

1.3 與2－溴碘苯(13)反應

2與13在三(二亞芐基丙酮)二鈀作催化劑，雙(2－二苯基膦)苯醚作配體，叔丁醇鉀作堿的條件下發生Buchwald－Hartwig偶聯反應生成(2－溴苯)(2，4－二甲基苯基)硫醚(14)，14與N－叔丁氧羰基哌嗪(15)發生進一步的Buchwald－Hartwig偶聯反應得到N－叔丁氧羰基－1－(2－(2，4－二甲基苯硫基)苯基)哌嗪(16)，16在酸性條件下脫保護基得 8，總收率為65%［7，8］。14亦可以直接與哌嗪發生偶聯反應得到8，總收率為 74%［7］。

另外，2、13以及6的三組分“一鍋煮”反應也得到了較好的研究。用二(二亞芐基丙酮)鈀作催化劑，(±)－2，2＇－雙 －(二苯膦基)－1，1＇－聯萘作配體，叔丁醇鈉作堿，甲苯作溶劑加熱回流下進行Buchwald－Hartwig偶聯反應，可得到82%的1［9］。用碘化亞銅作催化劑，乙二醇作配體，磷酸鉀作堿，加熱回流可得到收率為85%的1［10］。用碘化亞銅作催化劑，L－脯氨酸作配體，則可得到97%的1［11］?！耙诲佒蟆狈磻僮鬏^為簡單，收率較高，可用于工業化生產。

1.4 與1，2－二氯苯(17)反應

17的二茂鐵絡合物與2以及6在DMF中進行取代反應，室溫條件下可得到收率為30%的終產品［12］，此法比起之前類似的條件雖然有所改進［13］，但是收率仍然很低，且操作復雜，還用到二茂鐵等危險有毒試劑，不適合工業化。

1.5 與2－氟硝基苯(18)反應

2與18在堿性條件下反應，可以得到(2－硝基苯)(2，4－二甲基苯基)硫醚(19)，19用鐵粉和醋酸還原，可以得到(2－氨基苯)(2，4－二甲基苯基)硫醚(20)，而用鈀碳和氫氣還原，亦可以幾乎定量的收率得到20［14，15］。20 與雙(2 － 氯乙基)胺反應關環后成鹽得1［14－19］。此路線的最高總收率為 53% 。

1.6 與N－Boc－2－氟－硝基苯(21)反應

2與21在有機堿性作用下發生親核取代反應，得到［2－(N－Boc－氨基苯)］(2，4－二甲基苯基)硫醚(22)，22用三氟乙酸脫保護基得(2－氨基苯)(2，4－二甲基苯基)硫醚(20)，20與雙(2－溴乙基)胺反應后成鹽可得終產品1［20］。此路線的總收率為69%。

2 以2，4－二甲基碘苯(23)為原料

23、24及6在二(二亞芐基丙酮)鈀作催化劑，(±)－2，2＇－雙 －(二苯膦基)－1，1＇－聯萘作配體，叔丁醇鈉作堿，甲苯作溶劑的條件下“一鍋煮”可以得到80%的成品，而若用更為便宜的醋酸鈀作催化劑，可以得到更好的收率(84%)［9］，此方法操作簡便，收率較為理想，可考慮應用于工業化生產。

3 總結

綜上所述，路線1.3及路線2中的“一鍋煮”反應可應用于工業化生產，這兩條路線均具有操作容易，收率高的特點，但這兩條路線中均用到了重金屬催化劑，所以在后續的工藝優化中要嚴格注意重金屬的去除和含量控制，以得到符合《ICH指導原則》及《中國藥典》標準的原料藥。

(文獻檢索至CA網絡版2014年7月。)

圖1 1的合成路線圖解

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