癲癇治療

李雙文

如今，全球有5000萬～6000萬人患癲癇。他們中約70%的人可以通過已有的抗癲癇藥物治愈而不復發。而且，最近一系列研發的新藥上市為藥物治療癲癇提供了更多的選擇，也為癲癇病人帶來了福音。今天的癲癇病人顯然比凱撒大帝（前100年7月13日～前44年3月15日））幸運一些，當時凱撒患癲癇是無藥可治。由此，也導致了凱撒的被刺殺。

公元前44年3月15日，凱撒大帝被布魯圖等10余名元老院議員在元老院議事廳謀殺。凱撒死后，行刺者們非但沒有隱藏他們的所作所為，反而跑到大街上宣揚他們的功績，稱他們為了國家的自由殺死了獨裁的暴君。

凱撒被刺后約3小時，他的尸體就被仆人帶回了家，一個名叫安蒂斯蒂烏斯的醫生為凱撒進行了尸檢，并留下了寶貴的尸檢報告。安蒂斯蒂烏斯在報告中稱，凱撒身上一共有23道傷口，然而只有一道才是致命的。10多人刺了23刀才將凱撒刺死，可見行刺者當時非常害怕。

不過，今天有新的研究表明，是凱撒自己“策劃”了對自己的謀殺，不是布魯圖等反叛者策劃了這起歷史上最著名的謀殺。因為，凱撒早就獲得情報，有人要刺殺他，送信者還囑咐凱撒多加防范。但是，在被刺殺的那天，凱撒既不帶衛兵，也不帶防身武器就直接去了元老院，擺明就是要讓那些元老院議員刺殺他。凱撒為何要這么做呢？

原來，凱撒患有癲癇，而癲癇患者會承受特別巨大的心理壓力。由于無藥可治，如果在公共場所癲癇發作，人們不僅會恥笑患者，而且會看不起患者的家族，對患者及其家庭造成污名。不過，對于統治者來說，更大的不利是會危及其統治。因為公眾早就知道凱撒是一名癲癇患者，他們認為，患有這種重病的人是無法也無力統治國家的。

公眾的不信任顯然對凱撒執政的正當性提出了挑戰。由于擔心癲癇發作，凱撒常常處于焦慮、抑郁之中，而且也希望及早解脫疾病對其身心造成的傷害，因此，在得知有人要刺殺他時，便采取聽之任之和將計就計的方式，以被刺殺的壯烈方式結束自己的生命。

當然，這只是對歷史上凱撒被刺殺原因的一種解讀，實際上，凱撒被刺殺有更多的復雜因素，凱撒患癲癇只是其中的原因之一。

到了今天，普通的癲癇患者雖然沒有凱撒那樣的焦慮，但同樣不能擺脫羞恥感，患者或多或少都有自卑心理。中國有近1000萬癲癇患者，其中40.6%的患者沒有進行過治療，35.4%的患者治療不規范，主要原因在于怕人知道。復旦大學附屬華山醫院的一項調查發現，九成癲癇患者和八成癲癇患者的家庭成員有羞恥感，而高達98%的癲癇患者及99%的癲癇患者家庭成員有精神壓力。成年癲癇患者會擔心找不到對象或者會把癲癇遺傳給后代;老年癲癇患者擔心癲癇發作引發危險，這些原因導致了癲癇患者不去就醫或就醫不充分。

兒童患癲癇尤其受恥感文化和心理的影響。父母對于患癲癇的孩子會擔心其病情控制不佳或者因服藥引起智能障礙，兒童本人也會產生自卑感，因此較少就醫。另一方面，家長的過度保護也限制了孩子的正常成長，例如，擔心很多因素會誘發癲癇的發作，便過多限制孩子的活動，甚至不讓孩子到學校接受教育。

因此，癲癇患者的心理障礙很大，過大的心理障礙又會進一步加重病情。

不過，今天的癲癇患者比凱撒幸運得多，因為已經有多種治療方法可以采用?？v觀癲癇的治療，也經歷了艱難的選擇。癲癇是慢性反復發作性短暫腦功能失調綜合征，以腦神經元異常放電引起反復發作為特征，是神經系統常見疾病之一。

大腦各部位的功能較為精密并交錯滲透，神經元之間的聯系又盤根錯節，因此凡是涉及大腦的病變都難以治療，外科手術治療更是容易引起副作用，對癲癇的治療就是如此。

一個相似的典型例子是1949年的諾貝爾生理學或醫學獎獲得者、葡萄牙神經外科醫生安東尼奧·莫尼茨，由于其對躁狂性精神病病人進行手術切除部分大腦額葉白質而獲獎，但后來證明這種手術治療大腦疾病的方法容易對病人造成較大的傷害。一些病人接受手術之后永遠地安靜了;一些病人術后雖然沒有告別人世，但成為無法醒來的植物人;還有一些病人術后像幽靈一樣四處游蕩，要用藥物才能控制這種副作用。因此，莫尼茨的獲獎飽受爭議，同時也對手術治療各種大腦疾病，包括癲癇提出了警告。

從安全角度考慮，對疾病的治療首推依靠機體的自我修復能力來治療，這也是采用自身干細胞修復機體的病損是今天最受重視的醫療技術之一的原因。在癲癇治療的安全性上，現在的藥物療法優于手術，盡管藥物治療也有副作用，而且顯效也較慢，但也是優于手術的選擇。

現在，已經有更多的新藥物投入到臨床治療中?？偛课挥诒壤麜r布魯塞爾的優時比公司于2014年底公布了一項有關癲癇治療的3期臨床研究報告，評估拉科酰胺治療日本和中國部分發作性成人癲癇患者的有效性。與安慰劑相比，病人每天服用拉科酰胺200毫克或400毫克能顯著降低癲癇的發作頻率?；谶@一研究結果，優時比計劃于2015年向日本和中國藥監部門提交上市申請。

此前，法國健康產品經濟委員會（CEPS）也批準了新一代抗癲癇藥物Fycompa投放市場。研究證明了Fycompa在輔助治療部分發作性癲癇患者中的療效及病人良好的耐受性。

今天的癲癇治療已經從很早以前的無藥可治、最初的手術治療過渡到主要是依靠藥物治療，30%的患者因為現有的抗癲癇藥物無效，才需要求助于手術治療。

不過，在藥物治療癲癇的過程中也產生了新的問題，即哪一種藥物更有效，副作用更小，更安全。在今天的藥物治療癲癇的選擇中，與上述一些新研發的治療癲癇的藥物相比，一種結合基因工程的藥物療法顯示了更好的療效和更可能有利于病人的結果。這種方法也可稱為癲癇的基因療法。

英國倫敦大學學院庫爾曼研究小組用一種無害的重組病毒向小鼠神經元中插入一種基因，該基因的編碼蛋白能停止神經元放電，但在遇到一種名為N-氧化氯氮平（CNO）的化學物質時，會讓神經元放電。此后，他們給一些小鼠注射化學物質使其誘發腦癲癇（類似人類的癲癇），再給其中部分小鼠注射N-氧化氯氮平，小鼠的癲癇在10分鐘內就有所緩解。這種基因療法的本質是基因與藥物的結合，即通過基因工程改造腦細胞，使神經元在遇到某種藥物時會正常放電，以此治療癲癇發作。

比較而言，這種基因療法比手術安全，因為手術是永久性的，對大腦其他部位和相關神經元有潛在傷害。同時，這一療法也比普通藥物顯效快，副作用少。例如，對癲癇病人使用藥物療法是采用抑制所有腦細胞興奮性的藥物，這可能導致不良反應。如果使用的藥物劑量較高，還需要對患者進行重癥監護。而且，基因療法還有預防性治療的效益。因為，在癲癇將要發作時，病人會有一些先兆，此時病人就能服用一種像N-氧化氯氮平這樣的化學藥品或注射劑、鼻吸噴劑等藥物，以預防癲癇發作。由于藥物在人體內的半衰期大約為7小時，其效力是暫時性的。如果有副作用，可以停藥，不會對大腦造成永久性的傷害。

不過，這種治療癲癇的基因療法也有問題。一是病人首先要注射轉基因重組病毒，二是要確認這種病毒不會對人有副作用。庫爾曼稱，重組病毒已經失去復制功能，因此，它不可能繁殖出更多的病毒并傳播。

盡管這種基因療法還需要較長時間才會進入臨床，但也為人們提供了治療癲癇的一種新選擇。

現在，研究人員也在利用人的胚胎干細胞來治療癲癇，只不過，現在干細胞治療還處于動物試驗階段。

美國哈佛大學醫學院附屬麥克萊恩醫院的研究人員嘗試把人的胚胎干細胞轉化成的神經元移植到患癲癇的小鼠大腦進行治療，獲得了一定療效。接受神經元移植的小鼠中半數不再有癲癇發作，同時另一半小鼠的癲癇發作頻率顯著下降。在移植神經元后，研究人員發現，人的神經細胞融入到小鼠大腦發作癲癇的部位。移植的神經元開始接收來自小鼠的神經元興奮性輸入，阻止引起癲癇發作的生物電亢進，從而抑制小鼠的癲癇發作。

不過，這一研究表明，移植人胚胎干細胞可能只是有助于治療有放電活動的癲癇發作。癲癇從病因學上來劃分主要有三大類：第一類是癥狀性癲癇，是由各種原因導致顱內病變引起的。常見的病因有腦損傷、腦外傷、先天性疾病、血管畸形、代謝障礙、顱內感染、發熱驚厥等;第二類是特發性癲癇，這類癲癇原因不明，可能與遺傳有關，一個家族中如果有人與癲癇患者的親緣關系更近，其癲癇患病概率就更高;第三類是隱性癲癇，目前檢查手段不能發現明確的病因，這類癲癇占據大多數，占所有患者的60%～70%。

除了外傷、感染等引起的癲癇沒有遺傳外，其他的癲癇或多或少都與遺傳有一定關系，或者表現出一定的家族性。國內統計癲癇患者的家族患病率為0.3%～19.8%，無論原發性還是繼發性癲癇，家族發病率都高于普通群體，原發性癲癇的家族發病率又高于繼發性癲癇的家族發病率。根據家族譜系分析，癲癇的遺傳方式可能為常染色體顯性遺傳，也可能是多基因遺傳，這種遺傳方式受遺傳因素和環境因素的雙重作用，遺傳概率為1%～10%。

另一方面，也有研究表明，遺傳可影響腦神經細胞的放電頻率，從而引起癲癇發作。在大腦神經元電活動方面，癲癇患者發作間歇期既有陣發性去極化活動、暴發性放電，又有過度極化波。發作期大腦神經元電活動為同步化放電。

雖然癲癇患者的大腦神經元放電活動機理尚未完全認識清楚，但是，如果干細胞能修復受損的大腦神經元，也能抑制癲癇的發作。因此，對小鼠移植胚胎干細胞治療癲癇為將來用干細胞治療人的癲癇提供了一種新方式。不過，胚胎干細胞治療癲癇需要經過提純。因為胚胎干細胞能夠分化成多種不同的細胞類型，甚至在將它們轉化為神經元時，還會產生其他類型的細胞。

對于臨床治療來說，更需要確保細胞是安全的，無任何污染物。只有那些已知能抑制癲癇發作的神經元（稱為中間神經元）才能用于移植，研究人員正在研究采用不同的方法，專門提取中間神經元。干細胞治療在用于人類之前，還需要完成靈長類動物的試驗。

【責任編輯】張田勘