兩性霉素B致肝損傷1例分析

普燕芳曹瑋（云南省第一人民醫院臨床藥學科 昆明 650032）

兩性霉素B致肝損傷1例分析

普燕芳*曹瑋
（云南省第一人民醫院臨床藥學科 昆明 650032）

1例41歲男性患者，因腫瘤化療后粒細胞缺乏并發熱被診斷為真菌感染，使用常規抗真菌藥物療效不佳，換用兩性霉素B治療過程中出現少見以膽紅素升高為主的淤膽型肝功能損害。臨床藥師協助醫師調整抗真菌治療方案，并酌情給予保肝治療后，患者感染控制，肝功能完全恢復，順利出院。

兩性霉素B 肝損傷 臨床藥師

兩性霉素B為多烯類抗真菌抗生素，通過損傷細胞膜通透性發揮抑制真菌生長的作用，臨床上用于治療深部真菌引起的嚴重內臟或全身感染。該藥常見不良反應為不同程度的腎功能損害、心血管系統不良反應等，肝毒性較為少見，以膽酶升高的淤膽型肝損害更少見[1-3]。本病例為一白色假絲酵母的血流感染患者在使用兩性霉素B過程中出現以膽紅素升高為主的肝損害，為藥物少見不良反應。在治療過程中藥師適時進行藥學監護并參與治療方案調整，保障治療順利進行。

1 病史摘要

患者楊某，男，41歲，因“全身乏力2月余，發熱3 d”于2014年9月15日入住我院血液科。入院后完善相關檢查，并行骨髓穿刺，9月17日結果回報為“急性粒細胞白血病未分化型（Aml-M1）”，明確診斷為白血病，給予IDA（伊達比星+阿糖胞苷）方案誘導化療一個周期（9.17-9.23）。

9月24日患者出現發熱，體溫最高至40 ℃，伴畏寒寒顫，并出現腹瀉（黃色稀水樣便，每日4～5次），復查血常規示：白細胞計數（WBC）0.45×109/L，血紅蛋白（HGB）60 g/L，血小板計數（PLT）43×109/L，考慮患者化療后粒細胞缺乏并感染，先后給予靜脈滴注亞胺培南西司他丁鈉1 g，q8h和萬古霉素0.5 g，q8h抗感染治療6 d，體溫未見下降?；颊吡＜毎狈^發感染，感染部位不明確，依照《熱病》第43版及《國家抗微生物治療指南》粒細胞缺乏并發熱患者抗微生物治療推薦[4-5]，于9月30日予患者加用靜脈滴注伏立康唑0.2 g，q12h（前24 h 0.4 g，q12h），萬古霉素繼續使用至10月4日停藥，期間腹瀉明顯好轉。

10月7日，抗真菌治療第8天，患者體溫降至38.1 ℃，出現咳嗽咳痰，痰中帶血，感乏力。查體可見皮膚粘膜瘀斑，有出血點，咽后壁出血點并咽部充血。血常規提示：WBC 0.57×109/L，HGB 72 g/L，PLT 10×109/L，肝功輕度異常：總膽紅素（TBIL）25.5mol/L，直接膽紅素（DBIL）18.4mol/L，間接膽紅素（IBIL）7.1mol/L。后體溫逐漸上升，10月12日體溫最高達39.5 ℃，患者解血便并呼吸困難，考慮真菌感染控制不良，骨髓嚴重抑制，血小板進一步降低致出血傾向，遂停用伏立康唑，改用卡泊芬凈50 mg，qd抗真菌治療5 d，癥狀改善仍不明顯，遂聯合使用兩性霉素B抗真菌治療。期間多次送檢血培養均未檢出致病菌。

兩性霉素B治療第2天（10月18日），患者出現膽紅素明顯升高，繼續用藥，膽紅素繼續上升，鑒于肝損傷與用藥時間的關聯性，臨床藥師考慮兩性霉素B引起的肝損傷（淤膽型）可能性最大，遂建議停用兩性霉素B，10月21日復查肝功膽紅素明顯下降。

考慮兩性霉素B致肝損傷，應禁用該藥，但患者疑似真菌感染控制不佳，臨床癥狀未見改善且有加重，權衡利弊后，臨床藥師建議醫生換用兩性霉素B脂質體繼續治療，并加強肝功能監護。10月24日、26日送檢血培養均檢出白色假絲酵母，提示對伏立康唑、卡泊芬凈、兩性霉素B敏感。26日復查肝功示膽紅素再次上升，繼續用藥。30日肝功示TBIL 133.3mol/L，DBIL 10.5mol/L，IBIL 23.8mol/L，明顯上升，遂于31日再次停用兩性霉素B脂質體，選擇伏立康唑聯合卡泊芬凈抗真菌，并協助醫師制定含有還原型谷胱甘肽、復方甘草酸單銨S和熊去氧膽酸的保肝退黃疸方案。治療調整后，患者肝功能逐漸好轉，各項指標逐漸下降，12月1日復查肝功能基本正常（圖1）。

圖1 患者治療期間肝功能變化曲線圖

整個療程中兩性霉素B和兩性霉素B脂質體共使用11 d，而后繼續使用伏立康唑和卡泊芬凈，患者體溫逐漸下降，一般情況好轉，病情趨于穩定，于12月8日回當地醫院繼續鞏固治療。

2 討論

2.1 肝損傷可能與兩性霉素B相關

住院期間，患者使用的藥物主要分為以下幾類：①腫瘤化療藥物；②抗細菌感染用藥；③抗真菌感染用藥；④對癥治療藥物?；颊呤褂每鼓[瘤化療藥后復查肝功能，未見明確肝損傷，暫不考慮抗腫瘤藥物的因素?；颊咴谡麄€抗感染期間換用三類抗真菌藥物，首次使用伏立康唑初期肝功出現輕度異常，但發生肝損傷后繼續用伏立康唑治療，肝臟轉氨酶逐漸下降，膽酶稍有上升后持續下降，考慮伏立康唑可致輕度肝功能異常，但與病程中嚴重肝損害相關性不大?；颊甙l生肝損傷前、后曾反復使用亞胺培南西司他丁和萬古霉素，未查見與肝酶變化有相關性，可排除兩藥所致肝損害。對癥治療藥物主要包括白蛋白等血液制品和常規輸液，發生肝損傷可能性小。該患者使用兩性霉素B后膽紅素上升，停藥后膽紅素逐漸下降，再次使用兩性霉素B脂質體，膽紅素再次上升，考慮膽紅素升高與兩性霉素B的使用明顯相關。

2.2 造成該不良反應的理論基礎

查閱兩性霉素B藥品說明書提示該藥可致肝毒性，肝病患者應避免使用該藥，但未詳述致肝毒性機制[6-7]。樂健偉等[8]分析兩性霉素B用于治療深部真菌感染，12例患者在治療期間出現了轉氨酶升高、黃疸加深，停藥并保肝退黃疸治療后，肝功能逐步恢復。

2.3 該患者存在的混雜因素

患者為惡性腫瘤患者，曾使用抗腫瘤藥物化療，之后出現粒細胞缺乏并感染，均有可能造成肝功能受損。詳細分析患者用藥史，肝損傷與抗腫瘤藥物暴露時間不相關。且療程中肝功未隨感染加重或減輕而隨之惡化或好轉，可排除化療和感染對肝功能的影響。

3 小結

按照藥物不良反應因果關系判斷的5項原則，本例患者使用兩性霉素B與發生肝損符合5項判斷條件，即：①使用兩性霉素B后出現膽紅素明顯升高；②目前已有公開發表的兩性霉素B所致肝損傷的文獻報道；③停藥后膽紅素明顯下降；④可以排除疾病和其他藥物因素所致膽酶明顯升高；⑤再次使用兩性霉素B后膽紅素再次上升。因此，患者的肝損與使用兩性霉素B之間是“肯定”的關系[9-10]。

綜上所述，在臨床應用中，兩性霉素B的腎毒性更易引起醫務人員的重視，肝損傷則少見容易被忽視，但同樣需要及時判斷、治療并給以重視。臨床藥師在參與臨床治療工作的過程中，既要協助醫生把握主要治療原則，同時也注重細節的觀察和分析，在出現不良反應時，充分權衡不良反應的風險和治療的獲益，在二者中尋找平衡點，以幫助患者實現用藥安全、有效。

[1] 衛生部合理用藥專家委員會. 中國醫師藥師臨床用藥指南[M]. 重慶: 重慶出版社, 2009: 237-239.

[2] 李家泰. 臨床藥理學[M]. 3版. 北京: 人民衛生出版社, 2007: 1103-1106.

[3] 汪復, 張嬰元. 實用抗感染治療學[M]. 2版. 北京: 人民衛生出版社, 2013: 475.

[4] 桑福德 JP. 熱病——桑福德抗微生物治療指南[M]. 范洪偉, 譯. 43版. 北京: 中國協和醫科大學出版社, 2013: 63.

[5] 何禮賢, 肖永紅, 陸權, 等. 國家抗微生物治療指南[M].北京: 人民衛生出版社, 2013: 46.

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[9] 段金利. 基于AHP法和灰色理論的藥品與不良反應之間關聯性評價模型[J]. 海峽藥學, 2009, 21(9): 173-175.

[10] 楊華, 魏晶, 王嘉仡, 等. 藥品不良反應/事件報告評價方法研究 [J]. 中國藥物警戒, 2009, 6(10): 581-584.

Analysis of one case of liver injury caused by amphotericin B

PU Yanfang*, CAO Wei
(Department of Clinical Pharmacy, The First People’s Hospital of Yunnan Province, Kunming 650032, China)

Liver injury appeared rarely in the process of amphotericin B antifungal treatment in a 41 years old man because of fungal infection and fever after tumor chemotherapy and poor curative effect was observed when conventional antifungal agents were used. Clinical pharmacist assisted physician to adjust antifungal treatment and meanwhile a treatment for liver protection was adopted in the course of treatment. As a result, the liver injury was cured and the patient was discharged from hospital.

amphotericin B; liver injury; clinical pharmacist

R730.6; R978.5

C

1006-1533(2015)19-0068-03

普燕芳（1977-），女，主管藥師，從事醫院藥學、臨床藥學研究。E-mail: 841475074@qq.com

2015-09-22）