胰高血糖素樣肽—1結構改造的專利技術綜述

夏文靜　王巖

摘要 胰高血糖素樣肽1為一類降血糖多肽藥物。國內外學者對其結構也一直進行著不斷改進。從胰高血糖素樣肽1結構改造的總體概況、專利技術發展態勢、重點申請人和重點專利技術的角度，詳細闡述胰高血糖素樣肽1結構改造領域的技術發展，有利于胰高血糖素樣肽1相關領域的藥物研發、專利申請等，對今后的相關科研或生產工作有所幫助。

關鍵詞 胰高血糖素樣肽1；糖尿??；結構；改造

中圖分類號 S-03 文獻標識碼 A 文章編號 0517-6611（2015）20-012-04

Abstract Glucagon like peptide1（GLP1） is a polypeptide drug which has hypoglycemic effect， and there are many studies on the improvement technology of GLP1. This review introduces the trend of development on glucagon like peptide1 from the perspective about the basic situation of structural modification of glucagon like peptide1， the development of relevant patent technology， the important applicants and the important patent technology， and also elaborates the improvement trend of patent technology on glucagon like peptide1， in order to provide some reference for relevant patent examination and relevant scientific research.

Key words Glucagon like peptide1； Diabetes； Structure； Modification

近年來，胰高血糖素樣肽1（Glucagonlike peptide1，GLP1）以其獨特的作用機制、良好的治療效果已被2 型糖尿病治療領域的科研人員廣泛關注。GLP1是一種來自腸道L細胞加工分泌的多肽類激素。1983年Bell等在對胰高血糖素原（Proglucagon，PG）的基因序列進行分析時，發現它可以刺激胰島素分泌而不出現低血糖，因而能夠避免糖尿病治療中常存在的產生低血糖癥的危險。

完整的GLP1由37個氨基酸組成，經過兩步酶切，分別去除N端6個氨基酸即形成C 端酰胺化，最終生成具有高度活性的GLP1（736）酰胺（也稱GLP1片段）。在人體血循環中，GLP1可被二肽酶Ⅳ（Dipeptidyl pepidiase Ⅳ，DPP Ⅳ；CD26）迅速酶解，即特異性識別GLP1N末端第2位丙氨酸（Ala）殘基，從肽鏈N末端第2位丙氨酸（Ala）處切除二肽，使其由具有生物活性的GLP1（736）酰胺水解成無活性的GLP1（936）酰胺，并且加上較快的腎臟清除速率，天然的GLP1僅有2～6 min短暫的循環半衰期，因此需要通過泵采用持續的皮下灌流以維持體內的GLP1功效。但是，由于GLP1具有其他降糖藥物無法比擬的優勢，如何延長 GLP 1 的血漿半衰期， 同時保持或增強其生物活性成為各國科研人員以及制藥公司的研究目標[1-2]。

以涉及胰高血糖素樣肽1及其類似物結構改造的專利數據為分析樣本，筆者從專利申請的地區分布、時間分布、申請人狀況、專利技術發展脈絡等角度詳細剖析國內外胰高血糖素樣肽1結構改造的專利技術的發展狀況，并且在此基礎上為國內胰高血糖素樣肽1的發展提出建議。

1 中國專利申請整體概況

根據數據庫收集的文獻量、分布特點，對中文和外文數據庫進行選擇，其中中文數據庫選擇CNTXT數據庫。CNTXT數據庫收錄了1985 年至今在中國申請的全部專利文獻。通過數據提取，將中國專利代碼化數據中的說明書及權利要求這兩個部分的信息提取出來，形成中國專利全文文本代碼化數據庫?？紤]到GLP1結構改造后半衰期延長或具備長效性等類似的描述屬于技術效果的描述，未必被歸為專利申請的發明點而出現在權利要求和說明書摘要中，而是僅作為有益效果出現在說明書中，筆者選擇CNTXT作為中文數據庫。檢索涉及的關鍵詞主要為胰高血糖素樣肽1、GLP1、長效、半衰期、延長、變長、更長、增長等。檢索涉及的國際專利分類號主要為C07K14/605以及A61K38/26，輔之C07K、C12N、A61K、A61P等。由于檢索所使用關鍵詞還涉及胰高血糖素樣肽激動劑等技術，因而在檢索時還通過排除激動劑等關鍵詞以剔除由所產生的干擾[3]。

1.1 地區分布

由圖1可知，國內申請人的申請量為58件， 占總申請量的58%；國外申請人的申請量為42件，占總申請量的42%，其中美國14件，丹麥12件，這兩個國家申請人的申請量合計占國外申請人總申請量的67%，可見美國、丹麥的申請人構成該領域專利申請的主體。

1.2 申請人概況

表1列出了GLP1領域專利申請量排名前四位的國內申請人，即中國藥科大學、華東師范大學、暨南大學和天津藥物研究院。同時，依托上述科研院所的研究技術，上述高校所在地區的中小型藥企的專利申請相對于其他地區較多，如上海、杭州、天津、深圳等地。

表2列出了GLP1領域專利申請量排名前五位的國外申請人。國外申請人的專利申請一般發生于該領域的早中期，對于GLP1的結構改造的研究起不可或缺的作用。以丹麥的諾沃挪第克公司、諾和諾德公司，美國的伊萊利利公司以及后期英國的葛蘭素史克等大型制藥公司的專利申請為基礎，國內高校和公司才逐漸開展該領域的研究改造工作。

2 技術發展脈絡

體外化學修飾技術是在多肽水平上，使用合適的修飾方法和修飾劑對其進行化學修飾，使得修飾后的多肽類藥物在體內的半衰期延長。目前，國內外研究者主要從兩個方面著手進行 GLP1 的結構改造研究（圖2）。一是對抗 DPPIV的水解， 主要有GLP1肽鏈中氨基端的修飾或替換、GLP1肽鏈 C端的延伸、環化、糖鏈修飾等；另一方面是延緩 GLP1的腎臟消除速率， 以此為出發點進行的結構改造有聚乙二醇修飾、與大分子蛋白結合、脂肪酸修飾、香豆素修飾以及形成二聚體結構等。

2.1 GLP1肽鏈中氨基端的修飾、替換或延伸

最早GLP1肽鏈中氨基端替換的研究始于1990年公開號為JPH05506427 A的文件。在接下來的數十年間，國外的幾大公司一直致力于該領域的研究。1995年，美國的伊萊利利公司制備了GLP1類似物包括氨基酸替換、氨基或羧基端的修飾、C6C10的?；?，接著1996～1997年丹麥的諾沃挪第克公開了通過在肽的N末端進行修飾，使GLP1肽類似物能夠抵抗DPPIV的降解，延長GLP1肽半衰期的一個備選方法是衍生化作用，其中將阻止DPPIV 接近肽N末端的大的?；约坝H脂性取代基連接在GLP1的多種氨基酸上。1999年，加拿大的康久化學公司提出一種經修飾的促胰島素活化衍生物，含有與血液中的氨基、羥基或巰基反應形成穩定共價鍵的反應性基團。該基團選自琥珀西安亞氨基和馬來酰亞胺基，使得該衍生物與血液蛋白上的巰基反應。2001年，美國的伊萊利利公司研發了延伸的C末端偶聯的多個位點上具有修飾的GLP1肽，所述修飾提供了增強的穩定性，且其與人白蛋白形成融合蛋白。在接下來一年，該公司又對延伸的C末端偶聯的多個位點上具有修飾的GLP1肽進行進一步的改造，以增強其穩定性。同年，日本株式會社三和化學研究所設計了一種GLP1衍生物。它可以通過用絲氨酸取代GLP1氨基酸序列的8位而具有對二肽酶IV抗性，或者分別通過用谷氨酰胺和天冬酰胺取代26位和34位的氨基端而對胰蛋白酶具有抗性。2004年，丹麥的諾沃挪第克公司將GLP1共價連接于雜環羧基生物等以增加分子的血漿半衰期。2005年至今，該領域的專利申請數量開始增加。2005年，該領域的專利申請還以國外公司為主，國內的暨南大學、東北師范大學開始該方面的研究。暨南大學對5、6、8、34、35和5、6、34、35、37位進行修飾，得到半衰期延長的GLP1類似物，而東北師范大學則將GLP1與人胰高血糖素受體或胰高血糖素家族中任何多肽受體及人免疫球蛋白Fc部分、免疫球蛋白Fc部分片段融合。在國外方面，丹麥的諾和諾德在2篇專利中分別提供了一類GLP1類似物，在7、8位上具有至少一種非蛋白質源性氨基酸殘基修飾，26或37、38位賴氨酸殘基處用部分進行?；?，且其中所述的部分包含至少2個酸性基團，其中一個酸性基團在末端連接。生物相容英國公司和美國的塔夫茨大學信托人也基于GLP1的肽鏈這氨基端替換或修飾進行深入的研究。在2006～2008年，國內研究還是延續之前構思，如華東師范大學在37位后添加2～3個特定種類的氨基酸，大連帝恩生物工程有限公司將酶解關鍵性位點突變再與人白蛋白相連，而美國的白時美施貴寶公司、丹麥的諾沃挪第克則對GLP1的N端進行復雜的化學修飾以具備二肽肽酶IV抗性。2008年，中國藥科大學加入到GLP1類似物改造的隊伍中。他們于8、9、16、22、27或37位點進行改造得到具有更長藥理作用時間的GLP1類似物。丹麥的西蘭制藥公司均對GLP1的N端、C端以及特定位點進行改造，以期具有長效性。2009年，華東師范大學大力進行該領域的研究，提出4篇申請，主要涉及特定位點的改造，而國內中小型藥企也開始仿制藥的研發，主要涉及相關位點的氨基酸種類替換，在這一年值得一提的是申請人南開大學。它不僅如前將涉及相關位點的氨基酸種類替換，而且將GLP1基因串聯表達，達到穩定、長效的生理效果。2010～2013年，該領域的專利申請達20件之多，其中多數是國內高校和中小型藥企，研究的方向多是通過氨基端種類的替換以達到增加體內半衰期的目的。

2.2 環化

在多數情況下，機體內的氨肽酶及羧肽酶很容易從常見的直鏈肽的兩端進行逐步地切割分解，使得直鏈肽被降解。 因此，對肽鏈進行環化結構改造，可以提高多肽類藥物在機體內的生物穩定性，延長半衰期 。按照橋頭環化位置，可將環肽分為 C端與N端相連、 側鏈間相連、N端與 側鏈相連、C端與側鏈相連以及主鏈上的 NN相連5類。2011年，國內的兩家制藥公司研發了環化的GLP1分子。其中杭州中肽生化有限公司設計的環化GLP1為N端與側鏈相連且側鏈間相連的環化多肽，而天津拓飛生物科技有限公司開發的為C端與N端相連的環化GLP1。上述化合物有效地延長了藥效時間。

2.3 聚乙二醇修飾

聚乙二醇 （Polyethy lene glycol ，PEG ）修飾又稱分子的 PEG化。 GLP1經 PEG化后相對分子質量增大，腎小球濾過作用減慢，血漿半衰期延長。GLP1分子中有His7、Lys26和 Lys343個位點可進行 PEG修飾。目前應用最普遍的PEG修飾劑是單甲氧基聚醇（mPEG）。當PEG修飾多肽類藥物時，為了使PEG能在較溫和的反應條件下與多肽偶聯，需先將PEG活化， 再將活化后的 PEG與多肽肽鏈的 C端、N端以及側鏈上的氨基、巰基和羧基進行偶聯。

該方面申請最早于2003年，專利CN1832959A提供了偶聯有至少一個聚乙二醇分子或其衍生物的GLP1化合物，其中每個PEG連在肽的Cys或Lys氨基酸或羧基末端上，導致產生與其非PEG化肽相比半衰期延長和清除率減慢的生物活性肽。這些PEG化GLP1化合物和組合物可用于治療能夠通過降低血液葡萄糖、抑制胃和/或腸蠕動和胃和/或腸排空或抑制食物攝取而受益的糖尿病、肥胖癥、過敏性結腸綜合征和其他疾病。在隨后的2004～2013年間，聚乙二醇修飾的GLP1一直是研究的熱點。國內最早研究聚乙二醇化GLP1的專利申請CN1676163始于2004年，申請人為華東師范大學。該專利提出，將GLP1與含經過琥珀酰亞胺活化的活性基團的單甲氧基聚乙二醇組成復合物——單甲氧基聚乙二醇-丙琥珀酰亞胺，即mPEGSPA或分枝狀單甲氧基聚乙二醇-琥珀酰亞胺，即mPEGNHS組成，兩者通過前者的氨基酸游離氨基和后者的琥珀酰亞胺酯鍵形成的酰胺鍵連接在一起。所述的單甲氧基聚乙二醇分子量為5～40 kD。接著，2005年美國的伊萊利利公司也提出GLP1聚乙二醇化的技術方案，它制備了與2個聚乙二醇分子偶聯的GLP1化合物或其衍生物，產生與未聚乙二醇化的肽相比具有延長半衰期和降低清除率的生物活性肽。在2008年后，國內制藥公司開始加入聚乙二醇化GLP1研究的隊伍，如揚子江藥業、派格生物醫藥、江蘇豪森藥業等，而中國藥科大學、華東師范大學等長期研究GLP1結構改造的高校也對聚乙二醇化GLP1做出相關研究。值得一提的是江蘇豪森藥業研制的分枝型PEG修飾的GLP1類似物，指出目前修飾用的PEG有兩分枝型、四分枝型等多種結構。分枝型PEG的接頭也有多種，如甘油接頭、賴氨酸接頭等。對于每種具體結構的生物肽，哪種PEG修飾方式最佳并不固定，而研究發現兩分枝的PEG在修飾該發明肽鏈上具有突出優勢。所述分枝型PEG分子量優選40 kD或60 kD，分枝型PEG的接頭優選賴氨酸（Lys）。

盡管PEG化聚乙二醇有諸多優勢，但PEG修飾劑本身的分散性造成修飾后的藥物具有一定的分散性。 這會直接影響產品的生物相容性、 化學性能以及臨床功效等。 這也是目前困擾 PEG修飾的一大難點。

2.4 與大分子蛋白結合

在目前的許多方法中，把一個生物活性蛋白（這個蛋白在給藥以后易被清除）和一個血漿蛋白（這個蛋白是自然存在的，具有低的清除率）偶聯在一起，是一種有前景的提高生物活性肽半衰期的策略（Sheffield WP，Cardiovacs Haematol Disord 1，15，2001）。這種融合蛋白臨床應用的優勢是能夠減少藥物注射的頻率，提高藥物在體內的濃度。一些病原體為免遭排斥而進化獲得特異性地結合到免疫球蛋白、白蛋白、纖維結合蛋白或纖維蛋白素原等循環的蛋白質衍生物分子。以上策略與這種病原體的策略相似。

人血清白蛋白（HAS）是血漿中含量最多的蛋白質，濃度約為600 μmol/L，占血漿總蛋白的40%～60%。它也是人體血漿中主要的藥物運輸蛋白，在人體內的半衰期可達19 d。與人血清白蛋白結合能有效地改善某些肽分子和蛋白藥物代謝動力學特性，延長其半衰期。因此，將GLP1與血清白蛋白親和結合序列融合。該融合蛋白與血清白蛋白親和結合，可以達到緩釋的目的，并且不易被腎臟清除，從而延長GLP1血漿半衰期。

早在2000年，一直致力于GLP1結構改造的美國伊萊利利公司提出將GLP1與人白蛋白融合。接著，在2003年，丹麥的諾沃挪第克公司繼其1999年脂肪酸修飾GLP研究后也開始此方面研究，也是將GLP1類似物與白蛋白連接。從2006年開始，該領域成為GLP結構改造的研究熱點，涌現出一批專利申請。2006年的GLP與大分子蛋白結合的研究還是集中在GLP1與血清白蛋白結合方面。2007年韓國韓美藥品工業株式會社首先提出將GLP1與免疫球蛋白Fc區域相連。在此之前，國際專利公開第WO02/46227號申請，描述了使用基因重組技術通過將GLP1、exendin4或其類似物與人血清白蛋白或免疫球蛋白區（Fc）結合來制備融合蛋白。美國專利第6、756、480號描述了通過將甲狀旁腺激素（PTH）和其類似物與Fc區結合來制備Fc融合蛋白。這些方法可以解決如聚乙二醇化產量低和非特異性的問題，但是它們仍具有這樣一個問題，即增加血液中半衰期的效果不像期待中的那么顯著，并且有時濃度也很低。為了使增加血液中半衰期的效果最大化，使用各種類型的肽連結器，但是可能引起免疫反應。 在上述韓美藥品工業株式會社的專利申請CN 101646451中，發明人將免疫球蛋白Fc和非肽聚合物與非N末端的氨基酸殘基處通過共價鍵連接到促胰島素肽的特異性位點，發現綴合物具有顯著地增加體內功效和半衰期的用途。到2008年，國內才出現關于此領域的專利申請。申請號為200810028614.5、名稱為“一種緩釋生物活性多肽的方法與應用”的發明專利申請提供了一種融合多肽，其中的血清白蛋白結合肽可為LPHSHRAHSLPP，連接體為FNPRGA、FNPRGS、FNPRGP、FNPRPP、FNPRPA，其可以于人血清白蛋白（HAS），從而延長其半衰期。2009年，葛蘭素史克的專利WO2011039096以及丹麥的諾沃挪第克公司依然是將GLP1結合于白蛋白上，但是它們均對GLP1的結構進行修飾，使得相應的半衰期延長。2010年，專利CN102533655（申請人青島黃海制藥有限責任公司）雖然研究的仍是GLP/Fc，但是公開了一種高效表達人源GLP/Fc的CHOS細胞株。一直致力于該領域研究的天津藥物研究院則提出了一種融合蛋白，即GLP1連接肽GLP1連接肽GLP1連接肽人源蛋白連接肽GLP1連接肽GLP1連接肽GLP1（I），其中連接肽為GGGGS，人源蛋白選自HSA或IgG的Fc片段。2011年，申請人韓美藥品工業株式會社在之前研究的基礎上，為了克服體重增加、惡心和嘔吐的問題，嘗試進行長效exendin4綴合物和長效GLP1綴合物的同時施用，同時刺激胰高血糖素樣肽1受體和胰島素受體。結果表明，上述藥物同時施用改善了體內功效持續時間和穩定性，并且顯著減小了藥物的劑量，產生了穩定的血糖水平。另外，他們還發現它改善了由胰高血糖素樣肽1激動劑和exendin4或其衍生物誘發的不良事件諸如嘔吐和惡心，并且使用長效exendin4綴合物減少了由使用胰島素所導致的體重增加。 2012年，中國藥科大學的黃文龍提出5篇關于GLP1修飾的申請，修飾后的GLP1類似物通過引入小分子基團，增加肽鏈與血清白蛋白的結合，避免了GLP1的腎臟快速濾過和代謝失活，從而顯著延長半衰期及體內降糖作用時間。同年，申請號為200810028614.5的發明人暨南大學的李弘劍提出前次專利所提供的GLP1融合多肽在糖尿病動物模型db/db小鼠中的降糖試驗，發現其降糖效果仍有提高的空間，因而對連接體進行改造，從而將其半衰期延長3倍。

2.5 脂肪酸修飾

用脂肪酸修飾 GLP1，可促進其與血漿蛋白 （如清蛋白）結合，延緩腎小球對 GLP1的濾過作用， 從而延長血漿半衰期。脂肪酸修飾GLP1的技術始于GLP1結構改造的早期。1999年丹麥的諾沃挪第克公司的WO9808871A1專利便開始該方面的研究，制備一種GLP1衍生物，其中母體肽的至少一個氨基酸殘基連接有一個親脂性取代基，并且如果只有一個親脂性取代基，而該取代基又連接到母體肽的N末端或C末端氨基酸殘基上，那么該取代基是烷基或具有一個ω羧基的基團。這些衍生物具有比GLP1（737）更長時間的作用曲線和更低的清除率。而丹麥諾和諾德公司開發的Liraglutide（中文名為利拉魯肽）將 GLP1的 Lys34替換成 Arg34， 并在Lys26殘基上連接 16碳?；?，從而在保留 GLP1活性的同時克服了其易降解的缺點。Liraglutide的半衰期為 11～15 h，僅需每日口服一次就能起到良好的降糖效果。

2.6 香豆素修飾

天然產物中的4羥基香豆素類化合物有較強的血清蛋白結合率。血清白蛋白結合以后的藥物與游離藥物在體內產生平衡，緩慢釋放，實現長效化。同時，血清白蛋白結合藥物不被腎小球濾過，可以避免腎臟的濾過代謝。依據上述構思，2011年中國藥科大學黃文龍等將4羥基香豆素為母核的香豆素類化合物，通過半胱氨酸的巰基與GLP肽鏈相連接，并對肽鏈中相關氨基端修飾，從而制備了一種胰高血糖素樣肽1（GLP1）類似物。它在保留降糖活性的基礎上，具有抗腎臟濾過消除和抗DPPIV酶解作用，生物半率期較GLP1原型長，提高GLP1的穩定性，延長作用時間。

2.7 糖鏈修飾

與未聚乙二醇化（unPEGylated）肽相比，經過聚乙二醇修飾可得到半衰期延長、清除延遲化的的GLP1。但是，PEG為在生物體內不代謝的化合物，因此在持續給藥聚乙二醇化GLP1化合物時，存在PEG蓄積在生物體內、對生物體產生藥害的危險性。糖鏈在生物體內擔負著多種重要生理功能。雖然研究者已意識到其重要性，但因其結構的復雜性、多樣性而導致研究比較落后。多肽藥物的糖基化修飾可以增加側鏈的空間位阻， 提高多肽對酶的穩定性，如LY2189265是一種新型的長效胰高血糖素（GLP1） 受體拮抗劑， 用于治療 Ⅱ型糖尿病。通過糖基化修飾， 該藥物只需每周注射 1次， 大大提高了病人的依從性。

而在專利研究方面，日本株式會社糖鎖工學研究所的梶原康宏等于2007～2009年的3篇專利均涉及GLP1的糖鏈修飾。與GLP1相比，附加糖鏈的GLP1肽血中半衰期長，且優選顯示高的血糖值抑制活性。上述附加糖鏈的GLP1肽的特征在于在（a）GLP1、（b）GLP1中缺失、取代或附加1或數個氨基酸的肽或在（c）GLP1的類似物中至少1個氨基酸被附加糖鏈的氨基酸取代，一般為附加糖鏈的Asn或附加糖鏈的Cys，其中糖鏈和氨基酸可以通過接頭結合，也可以不通過接頭結合。糖鏈一般優選為由4個以上糖構成的糖鏈。種類選自二唾液酸糖鏈、單唾液酸糖鏈、去唾液酸糖鏈、二N乙酰葡萄糖胺糖鏈及二甘露糖糖鏈的糖鏈等。

2.8 形成二聚體結構

為抵抗二肽酶IV對GLP1的降解，延長在體內的藥效時間，已有多種方法，如上述氨基酸的定點突變、分子修飾等，但是改造后的分子與天然GLP1的同源率低，差異較大，導致不同程度的副作用如過敏、嘔吐、胃腸不適等。 2011年，華東師范大學勞勛等提出如下對GLP1的改進：在GLP1衍生物DLG3312的結構XYX中，X與Y的連接方式為2個X的碳端羧基分別與Y的2個氨基縮合連接，其中，X表示的序列為HX8EGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG，其中X8是A、G、dA或V中的任意一個，dA表示DAla；Y表示二氨基羧酸，包括Lys、Orn。所述GLP1衍生物DLG3312通過所述X的碳端羧基與所述Y的氨基縮合連接成同源二聚體，由此形成由2個X與1個Y構成的特定結構的U型同源二聚體。它具有如下優點：與受體的親和力相對于單體有較大提高，從而能夠更有效地激活受體；與單體相比，二聚體具有相對較大的分子量，由此相對延長因腎小球濾過作用對其清除的時間，使之在體內停留時間增加，延長藥效時間等。 另外，專利CN103059127、CN103059127也涉及形成二聚體結構GLP1。二聚體的形成在某些程度上極大地延長了其在體內的半衰期。在某些程度上極大地延長了其在體內的半衰期。

3 展望

雖然目前對GLP 1 及其類似物的結構改造研究已取得良好的效果，但也要看到不足之處，如多數藥物仍存在不良反應，最常見的是胃腸道反應即惡心、嘔吐，艾賽那肽（Exenatide）還可能導致部分患者出現急性胰腺炎。將化學與生物方法相結合應用于多肽藥物長效化技術的探索，集兩者的優勢，共同開發新型的復合型長效化GLP1是將來的趨勢。

參考文獻

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