4-氯-3-三氟甲基苯基異氰酸酯的合成研究

尹麗華 蘇祿平（金凱（遼寧）化工有限公司，遼寧阜新 123129）

4-氯-3-三氟甲基苯基異氰酸酯的合成研究

尹麗華 蘇祿平（金凱（遼寧）化工有限公司，遼寧阜新 123129）

4-氯-3-三氟甲基苯基異氰酸酯是合成抗癌藥物索拉菲尼的一種關鍵中間體之一.本文提出以4-氯-3-三氟甲基苯胺為原料，在二氯苯溶劑中與BTC進行反應，生成的異氰酸酯溶液經過脫溶劑后，再經精餾制得4-氯-3-三氟甲基苯基異氰酸酯?？疾炝烁饕蛩貙Ψ磻挠绊?，得出了適合工業化的反應工藝條件。

4-氯-3-三氟甲基苯胺；BTC；異氰酸酯

4-氯-3-三氟甲基苯基異氰酸酯是合成抗癌藥物索拉菲尼的一種關鍵中間體之一。索拉菲尼是一種新穎的二芳基脲化合物，是首個口服多激酶抑制劑，靶向作用于腫瘤細胞以及腫瘤血管內絲氨酸/蘇氨酸和酪氨酸激酶受體。它具有雙重抗腫瘤作用，一方面通過抑制Raf/MEK/ERK信號傳導通道直接抑制腫瘤生長，另一方面通過抑制幾種與新生血管生成和腫瘤有關的酪氨酸激酶受體的活性，阻斷腫瘤新生血管的生成，間接抑制腫瘤的生長。它可延長疾病無惡化存活期，還可在可處理的不良反應范圍內延長大多數患者的癌癥惡化。適應晚期腎細胞癌的治療，是少有的晚期癌癥治療藥物。

通用的異氰酸酯的合成方法有光氣法、碳酸二甲酯法和BTC法。光氣法是將光氣緩慢導入到含有溶劑的氨基物中，得到含有一定比例的異氰酸酯溶液；碳酸二甲酯法是氨基物與碳酸二甲酯反應得到氨基甲酸甲酯后熱分解得到；BTC法是將氨基物、BTC溶于溶劑中，一定溫度下BTC分解為單光氣后立即與氨基物進行反應，得到異氰酸酯溶液。宋長友［1］等從三氟甲氧基苯胺出發，采用光氣發進行了殺鈴脲關鍵中間體-對三氟甲氧基苯基異氰酸酯的合成研究，得到含對三氟甲氧基苯基異氰酸酯10%-15%的甲苯溶液，該溶液未經過純化處理，雜質會影響下一步的合成反應，且使用光氣，其操作地點及條件受到制約；馮桂榮［2］等以碳酸二甲酯和苯胺反應合成苯氨基甲酸甲酯，再經熱分解得到異氰酸酯，該法中使用的金屬催化劑制備繁瑣，實現工業化難度大；孫超等以鄰氯三氟甲苯為原料，經混酸硝化、催化氫化后，與BTC在1，2二氯乙烷和1，4-二氧六環的混合溶劑中反應，制得4-氯-3-三氟甲基苯基異氰酸酯，該工藝中使用了混合溶劑進行催化氫化和酯化反應，其溶劑的后續回收及再利用受到限制，難以實現工業化生產。

二氯苯是價廉易得的有機溶劑，本工藝提出4-氯-3-三氟甲基苯胺為原料，在二氯苯溶劑中與BTC進行反應，生成的異氰酸酯溶液經過脫溶劑后，再經精餾制得4-氯-3-三氟甲基苯基異氰酸酯。此種工藝不僅反應轉化率高，反應時間短，而且使用單一溶劑，利于回收及套用，節約成本，適合工業化生產要求。同時采用精餾工藝得到最終產品，便于包裝保存，不僅操作簡便，而且有利地克服了產品在不利環境下保存易吸水變質的問題。

1 實驗部分

1.1 主要儀器與原料

玻璃反應容器（3000mL，定制）；Agilent 7890A型氣相色譜儀（USA/Agilent Scientific Inc.），Agilent cerity NDS版色譜工作站。

4-氯-3-三氟甲基苯胺（自制），二氯苯（99%、遼寧），BTC（工業品、浙江）

1.2 方法

合成反應式：

1.2.1 4-氯-3-三氟甲基苯異氰酸酯的合成

向干燥后的3000mL玻璃反應器（尾部配有吸收裝置）中加入二氯苯和BTC，攪拌使BTC溶解，形成20%的溶液，降溫至0℃以下，向其中滴加含有40%的4-氯-3-三氟甲基苯胺的二氯苯溶液，滴加過程中注意保持溫度。滴畢攪拌保持一段時間，然后程序升溫：在3h內均勻升溫到110℃左右，出現回流保持一段時間，再緩慢升溫到160℃，保持至反應液體系清澈透明，降溫取樣分析，原料4-氯-3-三氟甲基苯胺≤0.5%視為反應合格。反應過程中產生的氯化氫氣體及隨氯化氫溢出的光氣通過尾部的吸收裝置（裝置內配有堿吸收液）進行吸收分解，防止擴散到空氣中。

反應合格后用干燥的氮氣進行吹掃2小時，將反應液中溶解的氯化氫及未參與反應的光氣吹掃到尾氣吸收裝置進行吸收。

1.2.2 4-氯-3-三氟甲基苯異氰酸酯的純化

上述反應混合液先進行減壓蒸餾，脫出溶劑，再用1m拉西環填料塔進行減壓精餾。為減少溶劑損失，脫溶劑時真空度要逐步緩慢提高，然后全真空下采集產品，得到4-氯-3-三氟甲基苯異氰酸酯。采產品時需要伴溫，注意不要結晶；溶劑收回后可直接套用。

1.2.3 4-氯-3-三氟甲基苯異氰酸酯的保存

上述精餾完畢后，用氮氣進行真空破空，所得產品立即轉移至密閉干燥的容器中進行充氮密閉保存。

2 影響因素討論

2.1 光氣化試劑的影響

常用的光氣化試劑有單光氣、雙光氣和固體光氣（BTC）。比較而言，三種物質都有毒，但毒性依次降低，存在形態分別是氣態、液態和固態。單光氣和雙光氣非生產企業使用起來不方便，從生產適應性及安全、環保角度考慮，適合在線使用；固體光氣是固態，毒性是三者中最低的，使用起來較前兩種相對安全、方便。所以本合成工藝選擇固體光氣進行反應。

2.2 反應溶劑及反應液濃度的影響

光氣化使用的溶劑有苯類、二甲苯類、鹵代苯、二鹵代苯，也有使用極性大的環氧乙烷DMSO或者極性小的二氧六環等做溶劑。這些溶劑能夠使光氣化反應很好地進行，溶劑的極性會影響反應的速度，一般來說，極性大反應速度快。綜合反應速度、反應溫度、溶劑的經濟性及生產條件等因素，本合成工藝選擇二氯苯作為光氣化反應的溶劑。

為防止脲類聚合物及多聚物等副反應的發生，反應過程中體系應保持光氣稍過量。實驗中，采用將胺的二氯苯溶液滴加到BTC的二氯苯溶液中的方式，使胺在與光氣接觸的瞬間即完成反應，保持胺的濃度在較低水平，減少聚合反應及其他副反應的發生。

2.3 反應溫度的影響

此反應分為三個階段，第一階段BTC在催化劑作用下分解為光氣；第二階段胺和光氣反應生成酰氯和氯化氫，反應生成的氯化氫有可能和胺反應生成鹽酸鹽；第三階段酰氯分解成異氰酸酯和氯化氫，胺鹽也進一步反應生成異氰酸酯和氯化氫。第一、二階段在低溫下進行，反應液劇烈冒泡生成酰氯和氯化氫并伴隨胺鹽酸鹽產生；第三階段在高溫下進行，促使酰氯分解、胺鹽進一步反應生成異氰酸酯和氯化氫。同時為避免在第三階段生成不希望的副反應及脲類聚合物或多聚物產生，溫度的選擇尤為重要。

3 結語

以4-氯-3-三氟甲基苯胺為原料，在二氯苯溶劑中與BTC進行反應，生成的異氰酸酯溶液經過脫溶劑后，再經精餾制得4-氯-3-三氟甲基苯基異氰酸酯?？疾炝斯鈿饣迷噭?、光氣化反應所用的溶劑及反應液濃度、反應溫度等因素對反應的影響，得出了適合工業化的反應工藝條件。同時，為防止產品在保存過程中發生聚合，影響產品質量，應進行充分的充氮密封。

［1］宋長友，徐秀軍，等，對三氟甲氧基苯基異氰酸酯的合成研究?；ぶ虚g體，2005年第3期，28-29.

［2］馮桂榮，關俊霞，趙雙虹等，碳酸二甲酯法合成苯異氰酸酯的研究，唐山師范學院學報，2011年3月，6-8.

［3］孫超，李彥辰，柳麗娜，等，4-氯-3-（三氟甲基）苯異氰酸酯及其衍生物索拉菲尼的合成，化學工程師，2011年第1期，63-65.