自體和同種異體造血干細胞移植的適應證：美國血液和骨髓移植指南介紹

呂海容（編譯），李玉明（校對）（天津市第一中心醫院血液科，天津，300192）

美國每年大約有20 000例造血干細胞移植（HCT）［1］患者，隨著移植技術和支持性護理的發展，造血干細胞移植變得更加安全，患者的生存期持續延長。隨著對已知HCT的適應證治療技術的改進以及對HCT新的適應證的研究，使HCT適應證的治療得到了不斷發展。

美國血液和骨髓移植學會（ASBMT）建立了一個由移植專家、付款方和患者組成的多方利益相關工作組，提供了一個HCT“常規的”適應證指南。本文根據該工作組指南提供推薦建議。

HCT適應證分為：① 當證據確定及支持HCT適應證時，HCT為標準治療。② 當大規模的臨床試驗和可觀察性的研究不支持但顯示HCT有效時，HCT為臨床證據支持的標準治療。③ 當未提供大規模的臨床試驗和可觀察性研究，但是HCT對罕見疾病的治療有效時，HCT為罕見適應證的標準治療。④ 在疾病亞臨床階段和（或）早期臨床階段，HCT是一種有希望的治療方法時，HCT為可發展性的治療方法。⑤ 當現有證據不支持HCT常規應用時不推薦HCT治療。ASBMT將定期回顧這些指南，并且當出現新的證據時更新指南。

引言

HCT的造血干細胞來源于患者自體（自體HCT）或者供者（異基因HCT），對于許多威脅生命的惡性和良性疾病來說，它是一種潛在的可治愈的治療手段。隨著HCT研究領域的發展，患者例數逐年上升［2］。低強度的預處理方案會使惡性血液病高發生率的老年患者具有HCT適應證。隨著可供選擇的移植物數量的增加，幾乎所有需要移植的患者均可以有供者。同時，HCT患者的選擇、移植技術的發展、規范的預防和支持治療使HCT的早期和長期療效得到了不斷改善［3-6］。

一般原則

本文的目的是為HCT治療包括臨床試驗背景中具體適應證的治療提供一個共識指南。工作組強調，這一指南不能用于決定某個患者是否能夠應用HCT治療。是否對某個患者移植治療，最好經過患者及其供者對移植物、風險和收益進行深思熟慮后做出決策。在大多數移植中心，當選擇HCT作為患者的治療方案時，會定期開展討論會（如腫瘤委員會、患者選擇/治療討論會）。本文可以為患者、供者、付款方和移植制定者討論有關HCT特定的適應證提供基礎。以下指導原則是工作組隨著這些指南的發展而制定的：

醫療決策使移植程序復雜化，除了最基本的移植適應證，還需考慮其他多種因素，包括患者的整體健康情況和功能狀態、并發癥、疾病的風險和狀態（如緩解狀態及對治療的反應）、移植供體來源等因素。臨床醫師在評估患有移植適應證患者進行HCT時均應常規考慮上述因素。一些疾病在最初診斷時往往對個體患者進行危險度分層〔如急性髓細胞白血?。ˋML）和急性淋巴細胞白血?。ˋLL）〕。本指南中未包含關于危險度分層方面的建議，因此，臨床醫師應查閱其他指南，如美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）指南對疾病做出危險度分層。正如ASBMT和美國國家骨髓庫（NMDP）/ be the match所述，本指南提出了關于HCT的定義［7-8］：HCT作為一種臨床治療過程，包括預處理、造血干細胞回輸以及機體恢復的過程。造血干細胞回輸是指將造血祖細胞（通常表達CD34），包括骨髓、外周血干細胞、臍帶血回輸至體內的過程。

歐洲血液與骨髓移植協會（EMBT）和英國血液與骨髓移植協會（BSBMT）已發表了關于HCT適應證的指南［9］。ASBMT關于HCT指南的制定過程中回顧并參考了EMBT及BSBMT指南。

工作組參考了一篇正式發表的關于系統性證據的綜述文獻，然而，該文獻不適用于此指南的制定。臨床試驗或觀察性研究一般集中于一種或一類疾病的具體問題，如比較同一種疾病在不同人群中的預后差異或探究抑制移植后復發及減少移植后發病率和病死率的方法，但由此判定特定適應證的種類并非完全可信。一般而言，具體的適應證種類包括“標準治療”、“標準治療臨床證據可用”、“標準治療罕見適應證”，而此證據和共識的水平與NCCN 2A類指南相當（基于低水平的證據建立關于進行移植合適的這一一致共識）［10］。除非有特殊說明，否則所有的NCCN指南均為2A類指南。

可用并已發表的系統性證據綜述或指南為此次推薦各類移植特定適應證提供了基礎。ASBMT已經對一些已發表的移植適應證相關證據進行了修改（表1），與此同時，其他一些協會也已指定了移植相關的適應證（如NCCN指南、ASBMT實踐指南協會所發表的一些文件，國際骨髓移植研究中心（CIBMTR）工作團體和（或）EMBT工作團體）。

表1 ASBMT提供證據的綜述

總體來說，這些指南的建議均以最佳可用的臨床試驗證據為基礎，如臨床證據在某些情況下不適用，那么則是以一些記錄及多中心或單中心的觀察性研究為基礎。

本文中相關的移植指南推薦側重于目前公認的HCT適應證方面的內容，而并不包含其他特殊的移植適應證。本指南不提供特殊類型移植適應證患者的處理方案、移植物抗宿主反應（GVHD）的預防方案、供者和移植物的來源以及移植后的維持治療方案，讀者可通過查閱其他發表的系統性的綜述文獻或指南去了解此方面的信息。

工作組的指南建議不用于定義移植所獲得的綜合性臨床收益，另外，ASBMT提供了一個關于定義HCT標準治療方案的建議，并提供了關于全面解讀HCT適應證的指南［8］。本指南推薦并補充了相關的證據，同時將付款方作為技術評價的一部分，決定一些移植相關決策。

本指南對造血干細胞移植推薦的指南進行了補充，如建議移植時機隨ASBMT和NMDP/Be the match的內容而不斷更新（由www.asbmt.org和BeTheMatchClinical.org/guidelines提供）［20］。

罕見疾病

從大量研究中所獲得的相對充足的臨床證據并不完全適用于罕見疾病，而非系統性的研究和專家的一些共識建議往往適用于罕見疾病，這些共識和建議通常代表了此類移植適應證普遍的臨床實踐。本文關于適應證的列表中顯示了一個簡明的移植頻率最高的特定疾病分類。大量的罕見疾病可行HCT治療，而是否適合移植則取決于個體患者的疾病表型及進展程度，而本指南并未完整列出上述情況（個體患者是否行移植）。收集這些額外的關于個體患者是否適合進行移植的相關數據將有助于更好地理解移植的優勢和限制性。如HCT可行，多機構的研究將會以專業知識為基礎，更好地評估疾病的預后。對于一些罕見的病例，供患雙方需在現有的文獻和臨床經驗的基礎上評估移植的風險和獲益。

HCT供者和移植物來源的選擇

目前，多數移植患者可找到合適的供者［21］。在決定最佳供者或移植物來源時，必須考慮一些相關的臨床因素，除此之外，還包括：基礎疾病、疾病階段和行移植的迫切性。部分供者或移植物并不適用于某些患者，例如，除非是臨床試驗，否則臍帶血作為移植物并不適用于骨髓纖維化患者。盡管人類白細胞抗原（HLA）全合的同胞供者仍是移植患者的首選供體，但是在某些疾病中，HLA全合的同胞供者和無關供者移植后的存活率相當［22-30］。同樣，研究表明，臍帶血移植與其他類型移植后的存活率相似，新的證據也表明，半相合移植患者表現出良好的預后［31-40］。隨著時間的推移，供者和移植物來源方面的文獻會進一步完善，因此，工作組并沒有基于不同供體來源（相關供者、無關供者、臍帶血或半相合供者）或不同移植物的來源（骨髓、外周血造血干細胞、臍帶血）來區分推薦移植適應證，這一點是與EMBT及BSBMT指南是相悖而論的。工作組認為供者和移植物的來源是在評估個體患者移植的風險和獲益時必要的考慮因素。

HCT患者年齡

年齡并不能成為限制患者從移植中獲益的絕對禁忌。一些合并癥少且機體狀態佳的老年患者也可安全接受移植，并且移植后非復發病死率相對較低［41-43］。除了患者的年齡，某些評估因素如功能狀態、HCT并發癥指數評分、EMBT風險評分、移植前病死率評估（PAM）風險評分等也有助于評估非移植病死率的風險，同時有助于決定個體患者的移植資格。

適應證分類的定義

兒童和成人特定疾病患者移植適應證的具體分類定義和建議如表2和表3所示。

表2 兒童HCT適應證（通常年齡＜18歲）

表3 成人HCT適應證（通常年齡≥18歲）

標準治療（S）

此類有明確移植適應證的疾病類型，一般是以高質量的臨床試驗或觀察性研究為基礎所提出的。

標準治療，臨床證據可供（C）

此類疾病包括未經大規模臨床試驗或觀察性研究所證實的移植相關適應證，但是經單中心或多中心隊列研究證實HCT為其有效的治療方案，移植后發病率和病死率均在可接受的范圍之內。同時，經評估個體患者的移植風險和獲益后，HCT可作為此患者的一種治療方法。隨著相關數據的不斷完善，此類別下的一些適應證可重新歸類為“標準治療”一類。

標準治療，罕見適應證（R）

罕見疾病類型因其發病率較低，目前尚缺乏足夠的臨床證據和觀察性研究數據。然而，單中心或多中心的一些相對較少的患者隊列研究結果表明，移植后發病率和病死率均在可接受的范圍之內，移植可作為一種有效的治療手段。對于這類疾病的患者，經評估個體患者移植風險和獲益后，移植可作為其治療方法的選擇之一。

發展性的（D）

亞臨床階段或早期臨床試驗階段研究表明，HCT有望成為治療方案之一的疾病類型。作為臨床試驗的一部分，移植可作為這些疾病的最佳治療方案，隨著相關研究數據的不斷完善，此類疾病可重新分類為（C）或（S）。

一般不推薦（N）

一般相關證據及臨床實踐均不推薦移植作為其常規治療選擇的疾病。這類疾病早期非移植治療的有效性并不能證明移植的風險性。另外，該類疾病晚期行移植并不能取得有意義的臨床獲益。然而，這一推薦并不妨礙移植作為潛在的治療方案，在某個臨床試驗中，移植可能作為這類疾病的適應證。

國際血液和骨髓移植研究中心（CIBMTR）的數據報告

美國移植中心報道了所有異基因HCT臨床與預后方面的數據，同時CIBMTR等絕大多數移植中心報道了關于自體HCT的相關數據，這些數據對于理解HCT的合適適應證及其使用和對患者預后分析至關重要。

指南更新流程

工作組強調需定期更新這些指南，以與該領域的最新研究數據保持同步，新的證據會將之前未被認可的疾病種類加到移植適應證中，或者根據現有的指示將推薦的移植適應證重新進行分類。ASBMT實踐指南協會將會定期審查這些指南，必要時至少每兩年更新一次。

公開評論

該草稿經由ASBMT實踐指南協會審查同時公布于ASBMT網站征求公眾意見，根據ASBMT協會的反饋意見進行修改。

該稿件在線補充包括工作組推薦的主要參考文獻列表。在ASBMT網站，可應用最新版本指南和參考文獻支持建議。