載藥聚甲基丙烯酸-2-羥乙酯水凝膠膜的制備及性能

楊 菲，劉 波，羅仲寬，周 莉，梁漢秋，李 明

（深圳大學 化學與化工學院，廣東 深圳 518060）

水凝膠膜［1-2］具有吸水量高、溶脹快、柔軟、彈性佳、機械性能優異等特點，及易于細胞的生長和繁殖，對周圍組織的摩擦和機械作用損傷力低等優良的生物學性能，作為人工軟骨膜替代材料，可在修復形狀復雜缺損以及微創治療等方面發揮作用［3］.聚甲基丙烯酸-2-羥乙酯（PHEMA）水凝膠是一類性能優異的水凝膠，可用于人工軟骨膜替代材料［4-5］.但目前還存在軟骨膜替代物材料吸收水分的能力較弱，不能夠提供有效的濕潤環境；力學性能較差，不能承受住關節之間的壓力；表面光滑，表面和內部的自由空間較少，材料生物相容性差及抗炎性差等問題［6］.

藥物緩釋系統就是將藥物或其他生物活性物質和載體材料結合在一起，使藥物通過擴散等方式在一定時間內，以一定的速率遞送到目標部位，從而調節藥物的代謝動力學、藥效和毒性等［7］.與傳統藥物制劑相比，藥物緩釋系統可以有效地提高藥物的穩定性，長時間維持穩定有效的血藥濃度，從而減少給藥次數，減輕藥物的毒副作用［8-10］.

在軟骨修復材料中載入抗炎藥，使其隨著凝膠膜的吸水膨脹而釋放出來.與全身給藥方式相比，載藥膜植入體內可提高局部血藥濃度，避免首過效應，提高生物利用度，可有效緩解可能發生的骨膜炎癥，減輕創口疼痛［11-12］.硫酸新霉素是一種抗炎藥物，國內軟骨材料中加入此種藥物的研究比較少，本文作者以（NH4）2S2O8為引發劑，N-N′-亞甲基雙丙烯酰胺（MBA）為交聯劑，十二烷基硫酸鈉（SDS）為制孔劑，制備多孔結構的聚甲基丙烯酸-2-羥乙酯水凝膠膜，通過增加水凝膠的孔隙率增強其含水率及吸附能力，并嘗試將硫酸新霉素藥物導入水凝膠中，通過局部緩釋藥物來防止和避免局部炎癥反應的發生.實驗通過改變水凝膠膜的溶劑與單體的配比、交聯劑和制孔劑的量等制備不同性質的水凝膠膜，并通過含水率、拉力測試和水凝膠釋藥測試來研究水凝膠的性能特點和載藥緩釋和控釋的能力.

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

硫酸新霉素（Potency＞650U/mg，上海生工生物工程技術服務有限公司）、甲基丙烯酸-2-羥乙酯（HEMA）、過硫酸銨、十二烷基硫酸鈉（SDS）、NN′-亞甲基雙丙烯酰胺（MBA）、熒光胺均為市售分析純試劑.掃描電鏡（S-3400N），日本日立公司；微機控制電子萬能試驗機（CMT4304（0.5級）），深圳市新三思材料檢測有限公司；熒光光譜儀（F-7000），日本日立公司.

1.2 PHEMA水凝膠的制備

1.2.1 空白水凝膠的制備

1）稱取15mL HEMA、45mL去離子水和0.15g過硫酸鈉放入150mL錐形瓶中，準備同樣的4份混合液.向4份混合液中分別加入MBA 0.15、0.30、0.45、0.60g，待混合液攪拌均勻溶解后，將4份混合液分別放到4個60℃的恒溫加熱磁力攪拌器中進行預聚反應.

2）預聚反應60min左右，混合液開始變粘稠后，立即向含MBA的4份混合液中分別加入SDS 0.60g，繼續攪拌反應2min，SDS完全溶解后，立即把混合液倒入預先準備好的玻璃模具中，密封，放入70℃鼓風干燥箱中進行聚合反應，10h后取出反應好的水凝膠，用去離子水沖洗干凈其表面雜質，再用去離子水浸泡72h，每24h換一次水.把水凝膠剪成數塊（20mm×20mm），放入60℃鼓風干燥箱中干燥48h.取出水凝膠，備用.

1.2.2 載藥水凝膠膜的制備

1）2.0 g/L硫酸新霉素溶液的配制：稱取1.0g硫酸新霉素加入100mL燒杯中，加入超純水，攪拌使其溶解，轉入500mL容量瓶中，定容.

2）取所制得的20mm×20mm干燥水凝膠膜一塊，放入裝有50mL 2.0g/L硫酸新霉素溶液的150mL錐形瓶中，48h后取出水凝膠，放入50℃鼓風干燥箱中烘干備用.

2 結果與討論

實驗通過改變溶劑與單體的配比、交聯劑和制孔劑的量來制備不同的水凝膠膜，并運用電鏡掃描、含水率、電子拉力機等對不同水凝膠膜的性能進行表征，結果表明當單體甲基丙烯酸羥乙酯與水的比例為1∶3，引發劑（NH4）2S2O8含量為單體1%（w/V），SDS為4%（w/V），MBA為4%（w/V）時，水凝膠的含水率為42.84%，拉伸強度0.32MPa，具有較好的綜合性能.

2.1 材料形貌變化

不同的SDS，MBA含量的水凝膠膜表面形貌如圖1-4所示.

圖1 沒有添加SDS和MBA的水凝膠膜Fig.1 Hydrogel without SDS nor MBA

由圖可知，沒有添加SDS和MBA的水凝膠膜及只添加了MBA的水凝膠膜表面不光滑，且孔隙率較低.同時添加SDS和MBA的水凝膠膜，表面較光滑，孔隙率較高.只添加SDS的水凝膠膜孔隙率更高.說明致孔劑SDS有較好的致孔效果，在聚合物水凝膠膜形成過程中，使內部產生了部分氣泡，這些氣泡占據了水凝膠膜內部和表面的部分空間，當反應停止時，氣泡破裂，則形成了具有較高孔隙率的水凝膠膜.

圖2 只添加了MBA的水凝膠膜Fig.2 Hydrogel with MBA

圖3 同時添加SDS和MBA的水凝膠膜Fig.3 Hydrogel with SDS and MBA

圖4 只添加SDS的水凝膠膜Fig.4 Hydrogel with SDS

2.2 載藥水凝膠膜緩釋能力

不同MBA和SDS含量的水凝膠膜載藥緩釋能力如圖5-7所示.

圖5 不同SDS含量的載藥水凝膠膜緩釋曲線Fig.5 Controlled release curves of hydrogels in different additive amount of SDS

圖6 不同MBA含量的載藥水凝膠膜緩釋曲線Fig.6 Controlled release curves of hydrogels in different additive amount of MBA

圖7 不同MBA和SDS含量的水凝膠膜緩釋曲線Fig.7 Controlled release curves of hydrogels in different additive amount of SDS and MBA

由圖上可知，隨著SDS添加量的增加，水凝膠膜的載藥量也相應地增加；隨著MBA添加量的增加，水凝膠膜的載藥量相應地減少，聚合物碳鏈受到制約使其自由空間減少，導致表面更光滑，表面積減少，吸附和儲存藥物的能力也就隨著下降.

實驗結果表明無論有沒有添加SDS和MBA，水凝膠膜的釋藥累積達峰時間相差不大，都在8h左右，都有較好的緩釋能力，有助于延長藥物的作用周期.

3 結論

單體甲基丙烯酸羥乙酯與水的比例為1∶3，引發劑（NH4）2S2O8含量為單體1%（質量體積分數），SDS為4%（質量體積分數），MBA為4%（質量體積分數）時，制得的水凝膠的含水率為42.84%，拉伸強度為0.32MPa，且具有較高的孔隙率，水凝膠的綜合性能最佳.此水凝膠膜對硫酸新霉素有較好的緩釋能力，藥物累積達峰時間為8.17h，與傳統給藥4h內達到最高濃度相比有效地延長了藥物的作用周期.因此，載藥聚甲基丙烯酸-2-羥乙酯水凝膠膜有望用于軟骨修復材料，通過局部緩釋藥物來防止和避免局部炎癥反應的發生.

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