催產素與骨質疏松癥的研究新進展

洪新彩(綜述)，閆　爽(審校)

(哈爾濱醫科大學附屬第四醫院內分泌科，哈爾濱 150001)

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催產素與骨質疏松癥的研究新進展

洪新彩△(綜述)，閆爽※(審校)

(哈爾濱醫科大學附屬第四醫院內分泌科，哈爾濱 150001)

摘要：催產素-骨軸是目前骨代謝的研究熱點。骨髓成骨細胞能分泌催產素，而催產素可結合成骨細胞、破骨細胞上的催產素受體，從而調節骨骼平衡代謝，促進骨形成，雙向調節骨吸收。催產素-催產素受體系統與骨代謝間的功能獨特性，已超出了人類對其固有的生理學功能的認識范疇，這不僅豐富了“垂體-骨軸”系統，催產素也因此成為當下骨代謝的研究熱點，同時也反映出催產素對骨質疏松癥的防治具有潛在的應用價值。

關鍵詞：骨質疏松癥；催產素；催產素受體；神經肽；雌激素

催產素是由下丘腦室旁核和視上核分泌的一種神經九肽，其經典用途為調節子宮收縮，促進分娩及哺乳期的泌乳反射[1]。催產素受體是一種類G蛋白偶聯受體，分布于垂體、腎、卵巢、睪丸、胸腺、心臟、血管內皮、破骨細胞、成骨細胞、成肌細胞、胰腺胰島細胞、脂肪細胞以及多種腫瘤細胞[2-4]。受體具有功能性，催產素可與不同細胞表面的催產素受體結合，誘導不同的信號通路，從而達到各自的使用目的。而近幾年的調查研究表明，催產素-催產素受體系統的分布、生物學意義及調節超出了先前的認知范疇[1]，尤其是其對骨骼代謝的影響[1,5-6],進而說明催產素在骨骼代謝平衡中占有重要作用[5]?，F就催產素與骨質疏松癥的研究新進展予以綜述。

1中樞性催產素與外周性催產素的功能

1.1中樞性催產素催產素受體廣泛分布于大腦及中樞特異性行為控制區，大腦中樞能夠介導催產素及其受體參與大量的社交活動，如促進誠信行為[7]、積極交流溝通[8]、組內偏愛[9]以及減少社會壓力反應[10]等。Rodrigues等[11]研究發現，人類社交行為基因—催產素受體基因(一種簡單的核苷酸多肽-rs53576)，涉及第三內涵體上鳥嘌呤到腺嘌呤的替換；帶有鳥嘌呤的純合子個體(GG)較GA或AA個體表現出更大的同情心和母性敏感性，證實催產素受體基因是理解人類社交行為的一大重要的候選基因。除了參與社交行為，中樞性催產素也參與了攝食行為，尤其是對碳水化合物攝取的調節[12]。因為在催產素陰性或催產素受體陰性小鼠腦室內注射催產素后可逆轉過度飲食[5]。

1.2外周性催產素在妊娠期或哺乳期，鈣離子從母體骨骼中動員導致母體骨量下降，外周注射催產素，能夠促進骨形成，而腦室內注射催產素未能增加骨形成，表明其依賴于外周催產素的功能[5]。此外，催產素的經典功能之一是促進哺乳期的泌乳反射[1]。催產素受體基因缺失的小鼠不能正常泌乳，但若在腹腔內注射催產素可恢復泌乳功能[13]，證實外周供應催產素可彌補這一功能缺陷。這些證據表明，催產素受中樞及外周的共同調節，然其在中樞及外周的生理功能卻各不相同，而能夠影響骨代謝的為外周性催產素。

2催產素與骨代謝

Tamma等[14]研究表明，血管加壓素與催產素同為垂體后葉素，且其與催產素在結構上只相差2個氨基酸；在低鈉血癥時，血管加壓素能夠刺激血管加壓素受體1和(或)2直接調節骨代謝，促進骨吸收、降低骨量，從而增加骨折風險；若使用血管加壓素受體1或2阻滯劑，其效果正好相反，因此血管加壓素阻滯劑是低鈉血癥時防止骨吸收的一個非常有前景的防治藥物。同為垂體后葉激素，催產素恰如血管加壓素，與骨代謝間也存在重大關聯性[1,5-6]。

2.1催產素與骨骼合成研究表明，催產素基因剔除或催產素受體基因剔除的小鼠表現為低骨轉換率、骨質疏松，且隨年齡的增長加重，但與性別無關；組織形態計量學及微電子斷層掃描揭示雜合子小鼠脊柱及股骨小梁體積大量減少，伴隨著骨形成率的減少；外周給予催產素后發現，調節成骨細胞分化的基因逐漸上調、骨形成增加，骨吸收減少；引人注意的是，在催產素使用的前48 h內，竟可減少40%的骨吸收[5]。Tamma等[5]的研究結果表明，催產素不僅能夠刺激成骨細胞生成進而促進骨形成，同時也能通過雙重調節破骨細胞從而影響骨吸收，具體信號通路為：①成骨細胞及破骨細胞均表達催產素受體，使用催產素能夠誘導骨形態發生蛋白2及活性轉錄因子4通路的上調，從而促使成骨細胞向礦化表型分化，促進骨形成；②由于骨細胞間存在交叉反應，使用催產素可減少成熟成骨細胞骨保護素的表達，增加核因子κB受體活化因子配體的表達，從而刺激破骨細胞分化；然而，催產素對破骨細胞的調節機制更加復雜，一方面可直接刺激核因子κB及絲裂原活化蛋白激酶信號的激活和(或)間接上調核因子κB受體活化因子配體信號而促進骨吸收；另一方面，催產素又可通過啟動細胞質中鈣離子的釋放以及一氧化氮的形成而抑制骨吸收。由此可見，催產素對骨代謝的調節既復雜又不失精細。近期，Breuil等[15]的大型橫斷面試驗研究表明，絕經后女性外周循環中催產素水平越高，其骨密度值也越高。這使催產素成為評估絕經后女性骨密度水平的一大全新指標。此外，催產素除了自身能夠影響骨代謝，其劑量大小也可影響骨代謝，Park等[16]研究表明，使用催產素起始治療時，對比催產素劑量(250 μg/d比50 μg/d)使用效果發現，250 μg/d更容易促進骨形成。因此，無論是動物實驗還是人體研究均表明催產素與骨代謝間存在重大關聯，然而至今，催產素及其劑量在人體骨代謝的應用尚未成熟，還有待進一步研究。

2.2雌激素介導催產素及催產素受體合成雌激素的功能表達部分依賴催產素及其受體的合成[17-18]，且雌激素能夠刺激骨骼生成催產素[17]，這種現象進一步的延伸擴展了催產素/催產素受體生物作用的重要性。然而，雌激素對催產素及其受體的誘導合成途徑卻各不相同。在成骨細胞分化期，17β-雌二醇通過啟動非傳統的、雌激素反應元件這種獨立通路，進而介導胞外信號調節激酶(extracellular regulated kinase，ERK)磷酸化，從而刺激催產素生成。非質膜滲透性-17β-雌二醇-牛血清白蛋白-偶聯物與能夠滲透細胞膜的17β-雌二醇相比，其在2 h內能夠同等有效的刺激催產素表達，同樣能在3 min內刺激ERK1/2磷酸化；此外，絲裂原活化蛋白激酶抑制劑PD98059，能夠抑制ERK磷酸化、抑制催產素對17β-雌二醇的誘導反應[17]。綜上，這些結果證明了雌激素通過非基因的、ERK依賴的通路途徑介導催產素的生成。此外，機體自身固有的17β-雌二醇，6 h內能夠增加催產素受體的表達，而其類似物17β雌二醇-牛血清白蛋白卻不能；同樣，使用絲裂原活化蛋白激酶抑制劑PD98059化合物并不能抑制催產素受體表達；這意味著雌激素對催產素受體的誘導表達是通過傳統的基因機制，是一個緩慢的時間過程[17]。因此，雌激素雖然可誘導催產素及其受體的合成，然而誘導機制卻各不相同。

2.3催產素是雌激素作用于骨骼的合成調節器催產素可直接作用于骨骼[19-20]，而雌激素能夠介導成骨細胞對催產素的局部合成[17]，可見，雌激素-催產素-骨骼途徑，豐富了雌激素影響骨形成的機制。Colaianni等[18]研究表明，17β-雌二醇依賴于完整的催產素受體軸，從而維持卵巢切除后小鼠的骨量；為了證實雌激素是通過催產素來調節骨骼細胞活性，研究人員從催產素受體失活的小鼠顱骨成骨細胞或從催產素受體-/-的小鼠中提取原始細胞，然后使用雌激素治療發現，與野生型或催產素受體表達的細胞治療組相比，其成骨細胞分化基因、成骨細胞特異性轉錄因子及活性轉錄因子的表達水平是下調的；形態計量學研究表明，催產素受體-/-鼠在注射1個月的17β-雌二醇后，其骨形成參數并沒有任何改變，與此相比，同窩野生型小鼠在使用雌激素治療后，能夠顯著增加骨小梁及皮質骨參數，證實雌激素增加骨量的能力依賴于催產素受體。除了動物實驗研究表明雌激素對骨的作用依賴于催產素受體[18]，人類試驗數據也表明，催產素偶聯雌激素促進骨代謝[20-22]，從而證實雌激素依賴催產素受體調節骨代謝的特異性現象并非動物所特有。實際上，絕經后合并骨質疏松癥的女性催產素水平較非骨質疏松癥女性低[21]，運動員[23]及神經性厭食的女孩[22]催產素水平也較低。有研究分析了以低雌激素為特征的兩種類型的女性催產素情況，通過高分辨外周定量計算機斷層掃描發現，無月經的運動員夜間的催產素分泌減少與骨結構強相關；而神經性厭食的女性夜間催產素的降低與骨密度相關[22-23]。這些結果引人深思，當機體雌激素水平發生改變時，催產素水平在很大程度上影響骨代謝。

3前景和意義

催產素與骨代謝是一個很有研究前景的區域，且目前已取得很大的進步。催產素的生理學功能是多樣的，其參與能量平衡調節，通過24 h各階段催產素水平的監測發現，小鼠的攝食行為與循環催產素峰值水平相關[24]?？崭箷r，下丘腦的催產素轉錄RNA表達量是降低的，隨著重新進食，恢復正常；在轉錄因子SIM1(single-minded 1)單倍基因不足的小鼠模型中發現，催產素表達水平也是降低的，可導致貪食性肥胖[25]，這種情況下可使用催產素治療[26]。催產素也可介導中樞及外周神經調節胃運動[27-28]。Elabd等[19]認為，催產素受體是人類多能脂肪誘導干細胞向成骨細胞/脂肪細胞體系分化的調節器。成骨細胞與脂肪細胞擁有相同的骨髓前體細胞，骨髓脂肪組織蓄積與骨質疏松癥或骨量減少存在關聯性[29-30]。此外，研究顯示，女性絕經后常伴隨脂肪生成的增加，這可能與循環中Wnt抑制劑的增加有關，如DKK1(Dickkopf-1)、分泌型卷曲相關蛋白2等[31]，但它是如何促進脂肪量的增加，機制未明。最大的可能是，這些循環Wnt抑制劑以及骨硬化素，能夠加強間質干細胞向脂肪細胞分化，而非成骨細胞[32]。目前，除了Urano等[33]的一個橫斷面研究認為血清骨硬化素水平與骨代謝疾病的標志物存在關聯，并無其他數據表明血清骨硬化素與骨量間存在直接關系。因此，未來的研究可建立全新的視角，大膽假設催產素通過Wnt信號通路抑制劑及骨硬化素來介導“骨形成與脂肪形成體系”的平衡調節。

4小結

催產素-催產素受體系統的生理學功能是多樣的，掌握其生理功能將有益于人類對其與骨代謝關聯性的理解。雖然，催產素對妊娠期、哺乳期女性的骨代謝有調節作用，然而，催產素在人體骨量減少方面的應用，特別是在骨質疏松癥治療中的應用，仍是難題，其中需要突破的是不同種族、不同年齡段其治療劑量的制訂。因此，催產素與骨代謝的關系值得進一步深入探索研究，也期待催產素能夠成為骨質疏松癥防治的新策略。

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Advance in Oxytocin and OsteoporosisHONGXin-cai,YANShuang.(DepartmentofEndocrinologyandMetabolism,FourthAffiliatedHospitalofMedicalCollegeofHarbinUniversity,Harbin150001,China)

Abstract:The oxytocin-bone axis is a hot topic of the bone metabolism at present.It′s revealed that oxytocin can be synthesized by osteoblasts of bone marrow,and it can combine with its receptor which are widely covered on the surface of osteoclasts as well as osteoblasts.As a result,it can modulate the bone metabolism via promoting bone formation and a double-effects on the bone resorption.The relationship between oxytocin and bone metabolism is beyond the previous understanding of its native physiological functions,which not only enriches the pituitary hormone-bone axis,but also reflects a tendency that oxytocin can be a useful tool to prevent and cure osteoporosis potentially.

Key words:Osteoporosis； Oxytocin； Oxytocin receptor； Neuropeptide； Estrogen

收稿日期：2015-02-06修回日期：2015-05-31編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.21.019

中圖分類號：R584.3； R589.5

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)21-3896-03