難治性膿毒性休克治療進展

周南君(綜述)，秦志均(審校)

(雅安市中醫醫院重癥醫學科，四川 雅安 625000)

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難治性膿毒性休克治療進展

周南君(綜述)，秦志均※(審校)

(雅安市中醫醫院重癥醫學科，四川 雅安 625000)

摘要：高劑量血管活性藥物仍難以糾正的頑固性低血壓通常被稱為難治性休克。目前，兒茶酚胺類藥物是改善難治性膿毒性休克患者低血壓、低灌注的一線藥物。隨著兒茶酚胺類藥物使用劑量的加大，其相關并發癥顯著增高，影響臨床療效。針對難治性膿毒性休克患者，在兒茶酚胺類藥物的基礎上尋求新的臨床治療策略，以期改善該類患者低血壓、低灌注狀態是近年來重癥醫學領域的研究熱點。

關鍵詞：難治性膿毒性休克；血管活性藥物；糖皮質激素

膿毒性休克晚期頑固性低血壓所致的組織灌注不良與膿毒癥患者病死率密切相關。難治性膿毒性休克是經歷初始液體復蘇、感染控制、血流動力學支持等治療后組織灌注仍然不足的體現，主要表現為頑固性低血壓，通常定義為使用超過0.5 μg/(kg·min)去甲腎上腺素(或腎上腺素)后仍不能使低血壓糾正的休克[1]。目前認為，難治性休克主要是集大量一氧化氮釋放、血管平滑肌細胞膜離子通道改變、腎上腺素能受體減敏、血管加壓素耗竭及兒茶酚胺類物質的氧化失活等多種機制共同作用的結果[2]，治療過程中通常通過監測乳酸水平、平均動脈壓及血管阻力指數等指標評估療效和預后[3]?，F就難治性膿毒性休克的治療進展予以綜述，旨在為臨床提供參考。

1血管活性藥物的應用

1.1兒茶酚胺類藥物兒茶酚胺類藥物主要通過興奮患者體內腎上腺素能受體，使膿毒性休克患者平均動脈壓提高、尿量增加及微循環障礙狀況得以較快改善，目前雖已被作為治療休克的首選升壓類藥物[1]，但當休克處于難治期，單一使用兒茶酚胺類藥物的升壓效果往往不盡如人意[4]。

1.1.1去甲腎上腺素去甲腎上腺素作為休克治療中兒茶酚胺類藥物的代表藥物，主要通過興奮體內α、β受體發揮心血管興奮效應，由于其能顯著增加總體血流動力且無明確心肌耗氧作用，因此去甲腎上腺素優于其他兒茶酚胺類藥物被作為治療膿毒性休克更安全、可靠的選擇[5]。但由于難治性休克患者存在兒茶酚胺抵抗，過大劑量去甲腎上腺素有可能對心血管系統產生較大損害(如心肌梗死等)，甚至進一步加重了微循環障礙和多器官功能障礙發生風險，因此難治性休克患者不宜使用超大劑量去甲腎上腺素。Bassi等[4]研究認為，過度加大單一血管活性藥物用量無益于休克患者的存活率。因此，將0.5 μg/(kg·min)去甲腎上腺素用量定義為控制難治性膿毒性休克目標血壓的閾值不僅考慮到其療效性，同時也考慮到安全性。

1.1.2多巴胺多巴胺提高休克患者平均動脈壓主要通過增加心排血量來實現，但對外周血管阻力有一定影響。目前認為，多巴胺治療膿毒性休克的有效率比去甲腎上腺素低，且由于多巴胺可使腎代謝活躍區外髓層血流降低、增加心率失常等不良事件發生率、增加呼吸衰竭發生可能、抑制中性粒細胞趨化和T淋巴細胞增殖從而抑制免疫反應等原因，因此不作為常規升壓用藥[6]。多巴胺僅在特殊情況下才可作為去甲腎上腺素的替代，即適用于心律失常風險小的心動過緩患者[1]。受療效及適用范圍的約束，多巴胺在膿毒性休克中的應用備受限制。然而，也有研究表明，多巴胺和去甲腎上腺素聯合應用，根據患者心臟功能、血容量及體內液體分布情況進行調整，能很好地維持早期危重患者的循環穩定，改善臟器功能，可避免大劑量應用多巴胺及去甲腎上腺素時產生的不良反應[7]。

1.2血管加壓素在難治性休克治療中，作為兒茶酚胺類藥物治療基礎上的輔助用藥，血管加壓素近年來廣受關注。Dünser等[8]認為，在去甲腎上腺素基礎上加用血管加壓素可有效改善難治性休克患者平均動脈壓、心臟指數、每搏指數和左心室心搏做功指數，并減少去甲腎上腺素使用劑量，其原因可能基于避免了大劑量去甲腎上腺素心臟毒性及致心律失常作用，降低了內毒素、白細胞介素1等刺激產生的一氧化氮水平而逆轉了負性肌力作用，刺激血管加壓素V1a受體增加，細胞內鈣離子濃度增加直接引發正性肌力作用等；此外，血管加壓素還具有改善生理變量(如胃張力、降低心律失常發生率)的效應。然而，血管加壓素劑量的控制是難治性休克治療過程中的廣泛性難題[9]。

1.2.1特利加壓素特利加壓素化學名為三甘氨酰賴氨酸加壓素，是一種人工合成的長效血管加壓素制劑，特利加壓素主要通過調節血管平滑肌V1受體使血管收縮，致血流從非重要器官向重要器官轉移，這種作用比血管緊張素或腎上腺素更為有效且半衰期更長[10]。由于特利加壓素的縮血管機制與兒茶酚胺不同，因此在感染所致的難治性休克中，對兒茶酚胺升壓作用反應較差時可考慮使用特利加壓素。特利加壓素能較好地維持感染性休克患者的動脈血壓，Serpa等[11]研究表明，特利加壓素能通過降低血管內皮生長因子表達，改善急性呼吸窘迫綜合征和休克患者的氧合功能，與兒茶酚胺類藥物合用有助于患者兒茶酚胺類藥物戒斷，并降低病死率，因而在血管擴張性休克中使用特利加壓素安全可行。Rodríguez-Núez等[12]認為，連續注射特利加壓素可改善難治性膿毒性休克患兒血流動力學，從而提高存活率，但與此同時特利加壓素同樣也存在導致組織缺血的弊端。然而，Svoboda等[13]研究發現，連續特利加壓素輸注應用于難治性膿毒性休克后期管理，并不能有效降低去甲腎上腺素消耗和患者病死率。雖然目前對特利加壓素應用于難治性休克的有效性眾說紛紜，但大多數學者對特利加壓素聯合較低劑量兒茶酚胺類藥物能夠有效穩定難治性膿毒性休克患者血流動力學持正面態度，仍認為特利加壓素可嘗試應用于難治性膿毒性休克的治療。

1.2.2垂體后葉素催產素和加壓素共同構成了垂體后葉素的主要成分，其升壓優勢得益于其同時作用于V1、V2受體達到增加外周血管阻力、調節血漿滲透壓、增加平均動脈壓從而減少兒茶酚胺類藥物用量并輔助增強其血管收縮作用[14]。有學者認為，膿毒性休克時小劑量血管加壓素具有選擇性擴血管效應，可介導冠狀動脈、腦動脈和肺動脈血管擴張[15]。膿毒性休克患者嚴重低血壓引起腎血流灌注不足，是導致患者血乳酸水平增加的重要原因，而乳酸水平是臨床評價難治性感染性休克病情程度及預后的主要指標。應用兒茶酚胺類縮血管藥物抗休克治療的同時加用小劑量垂體后葉素，可更好地維持患者血流動力學穩定，維持腎血流灌注，提高乳酸清除率，改善患者預后[16]。韓旭東和黃曉英[17]研究表明，小劑量垂體后葉素聯合兒茶酚胺可有效降低膿毒性休克患者急性生理與慢性健康評分及28 d病死率。然而，王燦琴等[18]認為，使用垂體后葉素4 h，患者平均尿量明顯增加，肌酐清除率顯著升高；當垂體后葉素劑量>0.1 U/min時，腎動脈血流量明顯減少，故垂體后葉素不宜大劑量使用。垂體后葉素的輔助升壓作用雖被廣泛認可，但其適宜的使用劑量仍未被明確界定。

2糖皮質激素的應用

膿毒癥是一個由大量炎性因子、抗炎介質共同參與的復雜的、動態的綜合征[19]，而糖皮質激素憑借其強大的抗炎、平衡免疫等作用無疑成為了難治性感染性休克治療中的又一輔助用藥，尤以氫化可的松作為首選[1]。小劑量氫化可的松可發揮免疫平衡作用，增強某些非特異性免疫，增加患者體循環血管阻力，升高平均動脈壓，聯合使用氫化可的松后低鈉血癥顯著減少，患者住院時間顯著縮短[20]。Bassi等[4]也認為糖皮質激素將作為有前途的替代品應用于難治性休克。除此之外，Moreno等[21]的試驗結果提示，患者在隨機接受氫化可的松治療后，各器官功能障礙得以快速改善，尤以改善心血管系統功能障礙最為突出。由于與難治性休克相關的相對腎上腺功能不全在膿毒性休克患兒中十分常見，因此提出，糖皮質激素除在治療用藥范疇之外，還有可能作為疾病嚴重程度及預后的評估依據之一[22]。另一方面，由于易誘發感染加重、治療效果尚不確切及不良反應大等原因，糖皮質激素在指南中僅被推薦用于經充分液體復蘇及血管活性藥物治療后血流動力學仍不穩定的情況，使用劑量為200～300 mg/d[1]。

3抗感染治療

感染無疑是膿毒性休克甚至難治性休克最常見的起因，抗菌藥物使用的及時性和有效性在難治性膿毒性休克治療中的地位毋庸置疑。膿毒性休克早期，有效抗菌藥物使用延遲與患者病死率增加直接相關[23]。常規篩查潛在感染、早期病原學標本采集和經驗性抗感染治療、抗菌藥物降階梯使用、恰當把控抗感染療程、避免長時間聯合用藥等均為膿毒性休克治療的重要環節。當處于膿毒性休克甚至難治性膿毒性休克階段，抗感染藥物的使用趨于大膽亦或謹慎仍有待商討[1]。由于革蘭陰性桿菌感染是引起膿毒癥的主要原因，因此臨床上通常比較重視抗革蘭陰性菌治療。研究表明，對于難治性膿毒性休克患者進行抗革蘭陰性菌和抗革蘭陽性桿菌聯合治療，并加強對患者感染情況的監測能取得較為理想的療效[24]。尤其在粒細胞缺乏合并膿毒癥的患者中，抗菌藥物早期廣覆蓋顯得更為重要[23]。及時有效的抗感染治療是從根本上逆轉難治性膿毒性休克或避免患者發展為難治性膿毒性休克的有力措施。

4其他

正性肌力藥物主要通過選擇性增強心肌收縮力、增加心排血量達到維持血壓及改善組織灌注的目的。但由于難治性休克發生機制是多系統復雜的共同作用，正性肌力藥物作用的局限性及其難以預測的不良反應使其在膿毒性休克處理指南中推薦強度甚低[1]。部分學者認為，高容量血液濾過聯合容量復蘇可降低難治性膿毒性休克并多器官功能障礙患者動脈血乳酸水平、炎性細胞因子水平、急性生理與慢性健康評分及全身性感染相關器官功能衰竭評分，改善患者的預后[25]。除此之外，他汀類藥物、積極的溫度控制、補充保護性介質、免疫刺激等也被用于難治性膿毒性休克，但仍需要更有力的證據證實。

5小結

目前針對難治性膿毒性休克的治療尚無明確、統一的方案。由于血管活性藥物強大的縮血管效應能達到理想的升壓作用，臨床上對其經驗性的應用逐漸普及，但大劑量血管活性藥物對組織、器官所產生的嚴重不良反應難以避免。因此，聯合應用血管加壓素、糖皮質激素等有效改善患者血流動力學和組織灌注，并盡可能減少并發癥成為目前難治性膿毒性休克治療的有效輔助措施。

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Progress in Treatment of Refractory Septic ShockZHOUNan-jun,QINZhi-jun.(IntensiveCareUnit,TraditionalChineseMedicineHospitalofYa′an,Ya′an625000,China)

Abstract:Refractory shock is usually defined as hypotension that cannot be corrected with high-dose of vasoactive agent.Currently,catecholamines are undoubtedly the first-line drugs to improve hypotension and hypoperfusion of refractory septic shock.Along with the increasing of doses of catecholamines,consequent drug-related-complications would significantly rise,affecting the clinical efficacy.It′s an important and interesting subject to seek more therapeutic strategies to ameliorate hypotension and hypoperfusion of the patients suffering septic shock on the basis of catecholamines.

Key words：Refractory septic shock； Vasoactive agent； Glucocorticoids

收稿日期：2015-02-26修回日期：2015-06-30編輯：鄭雪

基金項目：雅安市重點科技計劃項目(S1430306)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.18.031

中圖分類號：R452； R459.7

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)18-3348-03