新型含三氮唑苯并惡二唑衍生物的合成

曹文艷, 張春香, 梁敏, 鄧艷, 周路, 申有名

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新型含三氮唑苯并惡二唑衍生物的合成

曹文艷, 張春香, 梁敏, 鄧艷, 周路, 申有名

(湖南文理學院化學化工學院, 湖南常德, 415000)

以二甲基吡啶胺、炔丙基溴和4-碘苯酚為原料, 通過親核取代反應、疊氮化反應、Click反應合成了中間體三氮唑化合物3, 以2, 6-二氯苯胺為原料經氧化反應、環化反應、硝化反應合成了中間體6, 中間體3與6反應, 合成了一種新型含三氮唑苯并惡二唑類化合物7, 其結構經1H NMR和MS進行了表征。

三氮唑; 苯并惡二唑; 合成; 表征

苯并惡二唑類化合物是一類重要的五元雜環化合物, 又是一種特殊的熒光藥物先行體[1], 具有良好的生理活性, 如降血壓、防白血病、抗癌、抗病毒擴散等[2-3], 對艾滋病病毒也有特殊的抑制作用[4-5]。此外, 含有三氮唑基結構的化合物[6]既具有芳香環的穩定性和很好的生物兼容性, 又具有很強的生物活性, 很多三氮唑衍生物作為抗菌、抗腫瘤、抗炎癥、抗高血壓等[7-10]藥物已應用于臨床。因此, 本文通過將三氮唑引入到苯并惡二唑母體中, 得到了一種未見文獻報道的新型含三氮唑基苯并惡二唑類化合物,以期實現活性成分的優化疊加, 如抗癌、殺菌、消炎等作用。

1 儀器與試劑

儀器: Varian INOVA-500型核磁共振儀(CDCl3為溶劑, TMS為內標); Agilent 1100型液質聯用儀。

試劑: 二甲基吡啶胺, 炔丙基溴(80%的甲苯溶液), 2, 6-二氯苯胺, 均來自Aladdin; 4-碘苯酚、碳酸鉀、疊氮化鈉、碘化亞銅、抗壞血酸鈉、N, N′-二甲基乙二胺、五水硫酸銅, 均為分析純, 均來自國藥集團化學試劑有限公司; 乙腈經干燥處理后使用。其他試劑均為市售分析純。

2 化合物的合成

2.1 合成路線

化合物的合成路線如圖1(a), (b)所示。

圖1 化合物的合成路線

2.2 合成過程

(1) 化合物1的合成。在25 mL的二頸燒瓶中, 加入二甲基吡啶胺(0.40 g, 2 mmol)、碳酸鉀(0.55 g, 4 mmol)和8 mL干乙腈, 再加入80%炔丙基溴甲苯溶液(0.3 mL, 2.1 mmol)。室溫攪拌反應3 h, 過濾, 旋干, 柱層析, 洗脫劑為二氯甲烷/甲醇= 20∶1, 得化合物1, 黃色的油狀物0.45 g, 其產率為95%。

(2) 化合物2的合成。氮氣保護下, 在100 mL的三頸燒瓶中, 加入4-碘苯酚(1.76 g, 8 mmol)、疊氮化鈉(1.04 g, 16 mmol)、碘化亞銅(0.15 g, 0.8 mmol)、抗壞血酸鈉(0.08 g, 0.4 mmol)、N, N′-二甲基乙二胺(0.11 g, 1.2 mmol)、20 mL二甲亞砜和4 mL水。室溫攪拌反應24 h, 將反應液倒入80 mL飽和食鹽水中, 用乙酸乙酯萃取3次, 合并有機層, 無水硫酸鎂干燥, 旋干, 經柱層析, 洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯= 3∶1, 得化合物2, 黑色固體1.04 g, 其產率為96%。

(3) 化合物3的合成。具體合成過程路線見圖1。在100 mL的三頸燒瓶中, 加入化合物1(0.24 g, 1 mmol)、化合物2 (0.14 g, 1 mmol)、15 mL乙醇和15 mL水, 再加入新配制的0.1 mol/L抗壞血酸鈉溶液(1 mL, 0.1 mmol)和0.1 mol/L的硫酸銅溶液(1 mL, 0.1 mmol)。黑暗室溫劇烈攪拌反應12 h, 減壓移去溶劑, 用二氯甲烷萃取3次, 合并有機層, 有機層用3 mol/L的氫氧化鈉溶液、飽和食鹽水分別洗滌2次, 無水硫酸鎂干燥, 旋干, 經柱層析, 洗脫劑為二氯甲烷/甲醇= 20∶1, 得化合物3, 黃色固體0.26 g, 其產率為70 %。1H NMR (500 MHz, CDCl3):8.52 (2 H, d,= 4.5 Hz),7.84 (1 H, s), 7.71 (2 H, m), 7.63 (2 H, d,= 8.0 Hz), 7.34 (2 H, d,= 8.5 Hz), 7.20 (2 H, t,= 8.5 Hz), 6.87 (2 H, d,= 8.5 Hz),3.94 (2 H, s),3.90(4 H, s)。

(4) 化合物4的合成。在250 mL的三頸燒瓶中, 加入2, 6-二氯苯胺(4.86 g, 30 mmol)和冰醋酸(80 mL)。室溫攪拌下緩慢滴加30%過氧化氫(10 mL), 滴加完后在室溫下繼續攪拌48 h。抽濾, 得到黃色片狀固體。將粗產品用冰醋酸重結晶, 冷卻后析出白色晶體, 抽濾, 用乙醇再次重結晶, 在真空中干燥得化合物4共4.52 g, 其產率86%。1H NMR (500 MHz, CDCl3):7.51 (1 H, m), 7.48 (2 H, d,= 8.0 Hz)。

(5) 化合物5的合成。氮氣保護下, 在100 mL的三頸燒瓶中, 加入疊氮化鈉(2.00 g, 30 mmol)和30 mL二甲亞砜, 攪拌溶解后再加入化合物4 (3.52 g, 20 mmol)。加熱升溫至100 ℃, 有氣泡產生時停止加熱, 等到停止冒泡后繼續加熱至120 ℃。反應1 min后, 將反應體系倒入盛有50 mL水的燒杯中, 抽濾, 將粗產品用乙醇重結晶, 得化合物5, 針狀晶體2.80 g, 其產率91%。1H NMR (500 MHz, CDCl3):7.75 (1 H, d,= 9.0 Hz), 7.43 (2 H, m)。

(6) 化合物6的合成。在100 mL三頸燒瓶中加入化合物5 (1.55 g, 10 mmol)和98 %硫酸(15 mL), 攪拌加熱至60 ℃, 再滴加硝酸鈉(1.02 g, 12 mmol)的50 %硫酸溶液(5 mL)。滴畢升溫至85 ℃, 反應1 h。將溶液倒入冰水中, 有橘黃色固體析出。抽濾, 粗產品用乙醇重結晶, 得化合物6, 黃色針狀晶體1.83 g, 其產率95 %, 測得熔點96～97 ℃。1H NMR (500 MHz, CDCl3):8.48 (1 H, d,= 8 Hz), 7.67 (1 H, d,= 7.5 Hz)。

(7) 化合物7的合成。具體合成過程路線見圖2。在25 mL的二頸燒瓶中, 加入化合物3 (0.19 g, 0.5 mmol)、碳酸鉀(0.14 g, 1 mmol)和5 mL二甲基甲酰胺, 再加入化合物6 (0.12 g, 0.6 mmol)。室溫攪拌反應6 h, 過濾, 旋干, 柱層析, 洗脫劑為二氯甲烷/甲醇= 20∶1, 得化合物7, 黃色固體0.25 g, 其產率94%。1H NMR (500 MHz, CDCl3):8.52 (2 H, d,= 4.5 Hz),8.43 (1 H, d,= 8 Hz),7.84 (1 H, s), 7.71 (2 H, m), 7.63 (2 H, d,= 8.0 Hz), 7.47 (2 H, d,= 8.5 Hz), 7.20 (2 H, t,= 8.5 Hz), 7.12 (1 H, d,= 7.5 Hz), 7.06 (2 H, d,= 8.5 Hz),3.94 (2 H, s),3.90 (4 H, s); MS: m/z: 536 [M+H]+。

3 結果與討論

在堿性溶液中, 二甲基吡啶胺與炔丙基溴發生親核取代反應, 合成了化合物1, 產率很高。在化合物2的合成中, 以碘化亞銅和抗壞血酸鈉作為催化劑, 以二甲亞砜和水作為混合溶劑, 提高了反應產率?；衔?的合成是經典的Click反應。本文以抗壞血酸鈉和五水硫酸銅作為催化劑, 以乙醇和水作為混合溶劑, 反應條件溫和, 產率比較高。在化合物6的合成中, 以2, 6-二氯苯胺為原料, 經氧化、環化、硝化等3步反應得到, 反應條件溫和, 操作簡單[11]?；衔?的合成在碳酸鉀溶液中發生親核取代反應, 產率很高。

4 結論

本文設計并合成了一種新型含三氮唑苯并惡二唑類化合物, 采用核磁共振和質譜對其進行了結構表征。結果表明, 該實驗路線原料易得, 反應條件溫和, 產物后處理簡單, 實驗每步收率都比較高, 產物總收率高達69％。

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(責任編校:劉曉霞)

Synthesis of new triazoly benzooxadiazole derivatives

Cao Wenyan, Zhang Chunxiang, Liang Min, Deng Yan, Zhou Lu, Shen Youming

(College of Chemistry and Chemical Engineering, Hunan University of Arts and Science, Changde 415000, China)

An intermediate triazole compound 3 is synthesized via electrophilic substitution reaction, azidation reaction and Click reaction from bis (2-picolyl) amine, propargyl bromide and 4-iodophenol; intermediate 6 is synthesized from 2, 6-dichloroaniline by oxidation reaction, cyclization reaction and nitration reaction; a new triazoly benzooxadiazole compound is obtained by the reaction of intermediate 3 with intermediate 6; its structureis characterized by1H NMR and MS.

triazole; benzooxadiazole; synthesis; characterization

10.3969/j.issn.1672–6146.2015.04.008

O 626.2

1672–6146(2015)04–0033–03

張春香, cxzhang81@163.com; 曹文艷, 1436223006@qq.com。

2015-05-10

材料科學與工程湖南省大學生創新訓練中心大學生研究性學習和創新性實驗計劃項目(15YCYB05);湖南文理學院科學研究項目(14YB05);湖南省十二五重點建設學科—應用化學資助。