非布司他對急性痛風性關節炎患者氧化應激的影響*

張徐明 姬森國 劉群 吳頔 于樂

（江西省九江市第一人民醫院 九江 332000）

非布司他對急性痛風性關節炎患者氧化應激的影響*

張徐明 姬森國 劉群 吳頔 于樂

（江西省九江市第一人民醫院 九江 332000）

目的：探討非布司他治療急性痛風性關節炎對患者血清尿酸（SUA）水平及氧化應激的影響。方法：選取2014年2月-2015年5月我院門診收治的未經降尿酸治療的急性痛風性關節炎患者87例，按隨機數字表法分為觀察組（n=45）和對照組（n=42），分別給予非布司他80 mg/d和別嘌呤醇300 mg/d，口服治療，3次/d，療程為24周。比較兩組患者治療期間SUA水平及氧化應激標志物8-羥基脫氧鳥苷（8-OHdG）和3-硝基絡氨酸修飾蛋白（3-NT）水平的變化。結果：與治療前相比，兩組患者治療后SUA、8-OHdG均明顯降低（P＜0.05），而3-NT無顯著性差異（P＞0.05），組間SUA、8-OHdG變化幅度比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；Spearmen相關性分析，8-OHdG水平與SUA呈明顯正相關（r=0.620,P＜0.05）。結論：非布司他可有效降低急性痛風性關節炎患者SUA水平，改善患者氧化應激狀態，可廣泛應用于臨床。

急性痛風性關節炎 非布司他 尿酸 氧化應激

急性痛風性關節炎是痛風發病早期的主要表現，其產生機理是由于細胞外液尿酸鹽過飽和進而析出形成結晶，并沉積在滑膜、軟骨等部位，最終導致炎癥反應的發生[1]。 目前研究發現，氧化應激在急性痛風性關節炎的發生、發展中起重要作用，故針對急性痛風性關節炎的治療中，需考慮藥物對患者體內氧化應激相關指標的影響[2]。非布司他是一種新型抗痛風藥物，療效確切，但其對急性痛風性關節炎患者氧化應激影響的報道較少，本研究旨在觀察非布司他對急性痛風性關節炎患者血清尿酸（SUA）水平和氧化應激標志物8-羥基脫氧鳥苷（8-OHdG）、3-硝基絡氨酸修飾蛋白（3-NT）水平的影響，探討非布司他對氧化應激的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年2月-2015年5月我院門診收治的急性痛風性關節炎患者87例，均未經降尿酸治療，符合1977年美國風濕病學院制定的急性痛風 性關節炎診斷標準[3]，血清尿酸≥480 μmol/L，排除伴有腎臟疾病、血液系統疾病、高血壓、糖尿病、活動期消化道潰瘍、惡性腫瘤、肝腎功能異常及試驗期內需服用影響尿酸代謝或排泄的藥物。將上述納入研究的對象按隨機數字表法分為觀察組和對照組，其中觀察組45例，男31例，女14例，年齡37～65歲，平均年齡（48.36±6.73）歲；對照組42例，男30例，女12例，年齡38～64歲，平均年齡（48.70±6.49）歲。兩組患者在性別、年齡等一般資料上比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經本院醫學倫理委員會審批，所有患者均自愿參加，并簽署書面知情同意書。

1.2 治療方法

觀察組患者給予非布司他（南京海辰藥業有限公司）80 mg/d口服治療，3次/d，療程為24周。對照組患者給予別嘌呤醇（上海信誼萬象藥業股份有限公司）300 mg/d口服治療，3次/d，療程為24周。

1.3 觀察指標

兩組患者用藥治療期間均常規進行肝腎功能、血常規、尿常規等檢查。分別于治療前，治療后4周、8周、12周、16周、20周和24周清晨無菌采集患者空腹肘靜脈血3 ml，采用比色法檢測SUA水平，并采用ELISA法檢測血清8-OHdG和3-NT水平。

1.4 統計學數據處理

所有數據均經SPSS 17.0統計學軟件進行分析，計量資料采用（±s）表示，組間計量資料比較采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，血清8-OHdG、3-NT水平與SUA水平的關系采用Spearmen相關性分析，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者用藥治療期間血清SUA水平的變化

兩組患者治療前SUA水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組患者治療后SUA水平均較治療前明顯降低，差異具有統計學意義（P＜0.05），組間下降幅度比較差異無統計學意義（P＞0.05，表1）。

表1 兩組患者用藥治療期間SUA水平的變化[（±s），μmol/L]

表1 兩組患者用藥治療期間SUA水平的變化[（±s），μmol/L]

組別例數治療前治療后4周治療后8周治療后12周治療后16周治療后20周治療后24周觀察組45513.72±64.89371.24±59.36387.26±63.08383.63±58.49373.77±64.28386.51±70.23375.23±66.32對照組42521.65±63.74386.13±60.57388.73±65.57384.73±57.68376.58±67.39384.15±73.56380.41±68.09t0.5741.1220.1070.0880.1990.1530.359P0.3550.7060.7930.8620.5260.6500.482

2.2 兩組患者治療前后氧化應激指標的變化

治療前，兩組患者血清8-OHdG、3-NT水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者血清8-OHdG水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），而血清3-NT水平無顯著變化（P＞0.05）；觀察組和對照組患者血清8-OHdG水平下降幅度比較無顯著性差異（P＜0.05，表2）。

2.3 氧化應激與血清SUA水平的關系

表2 兩組患者治療前后氧化應激指標的變化（±s）

表2 兩組患者治療前后氧化應激指標的變化（±s）

組別例數血清8-OHdG水平（ng/ml）血清3-NT水平（nM）治療前治療后治療前治療后觀察組451.94±0.870.97±0.3932.48±10.0628.65±9.52對照組421.90±0.840.98±0.4232.39±9.9729.30±9.47t0.2180.1150.0420.319P0.6270.7080.8830.489

Spearmen相關性分析，血清8-OHdG水平與SUA呈明顯正相關（r=0.620，P＜0.05），而血清3-NT水平與SUA無明顯相關性（r=0.037，P＞0.05，圖1）。

2.4 兩組患者用藥治療期間不良反應發生情況的比較

圖1 血清8-OHdG、3-NT水平與SUA水平的關系

用藥治療期間，觀察組17例患者（37.78%）發生不良反應，其中 肝功能異常4例，胃部或腹部疼痛5例，蛋白尿3例，過敏性皮炎5例；對照組16例患者（38.10%）發生不良反應，其中肝功能異常5例，胃腸道反應7例，過敏性皮炎4例。兩組患者用藥治療期間，不良反應發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。發生了不良反應的患者經對癥處理后均好轉，未對試驗造成影響。

3 討論

SUA水平過高與急性痛風性關節炎發生、發展的全過程密切相關，故急性痛風性關節炎的長期治療目的為降低USA水平，以預防細胞外液中尿酸鹽過飽和而析出形成晶體沉積造成的關節破壞或疾病進展[4-5]。非布司他是一種新型非嘌呤類選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑，其相對別嘌呤醇具有較高的黃嘌呤氧化酶選擇性，對嘌呤和嘧啶通路的其他酶類沒有影響，可彌補別嘌呤醇因可抑制嘌呤和嘧啶通路的其他酶類，導致不良反應較多的不足[6-8]。此外，非布司他與黃嘌呤氧化酶結合形成的復合物極其穩定，理論上其降尿酸作用明顯強于別嘌呤醇[9]。本研究結果顯示，非布司他具有顯著的降尿酸作用，但與別嘌呤醇比較，其降尿酸作用并無顯著性差異，分析其原因可能與本研究納入樣本量較少有關。

研究顯示[10-11]，關節腔內炎癥反應發生的同時亦存在著氧化應激，且氧化應激在病情進展、組織損害、骨質損傷等方面均起重要作用。研究顯示[12]，機體氧化應激狀態受SUA水平的影響，而張濤等[13]研究亦表明高濃度尿酸可誘導腎小管上皮細胞氧化應激反應，提示患者高SUA水平可加重機體氧化應激狀態，故降低SUA水平對改善患者氧化應激狀態至關重要。8-OHdG和3-NT均為評價機體氧化應激狀態的敏感指標和生物標志物，其血清水平可直接反映機體氧化應激狀態[14]。本研究結果顯示，急性痛風性關節炎患者經非布司他治療24周后，氧化應激標志物8-OHdG水平較治療前明顯降低，而血清3-NT水平治療前后并無顯著性變化，與Akimoto等[15]研究結果相類似。對于非布司他可降低血清8-OHdG水平，而對血清3-NT水平無顯著影響的原因，本研究考慮為可能與8-OHdG和3-NT的產生與黃嘌呤氧化酶的關系有關，8-OHdG的產生比3-NT更依賴于黃嘌呤氧化酶。進一步對氧化應激與高尿酸血癥的關系進行分析，發現血清8-OHdG水平與SUA呈顯著正相關，表明高SUA水平可加重機體氧化應激狀態，給予藥物控制SUA水平則可使其改善。

綜上所述， 非布司他可有效降低急性痛風性關節炎患者SUA水平，進而改善患者氧化應激狀態，緩解機體病理狀態。本研究因納入樣本量較少，研究結果可能存在一定的局限性，有待進一步收集病例進行研究。

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Effect of febuxostat on oxidative stress in the treatment of patients with acute gouty arthritis*

ZHANG Xuming, JI Sengguo, LIU Qun, WU Di, YU Le

(The First People’s Hospital of Jiujiang City, Jiangxi, Jiujiang 332000, China)

Objective:To discuss the effect of febuxostat on serum uric acid(SUA) levels and oxidative stress in the treatment of patients with acute gouty arthritis.Methods:Eighty-seven cases of patients with acute gouty arthritis were selected and randomly divided into an observational group (n=45) and a control group (n=42), 80 mg/d of febuxostat was given in the observational group and 300 mg/d of allopurinol in the control group by oral, tid for 24 weeks. The changes of SUA, 8-OHdG, 3-NT levels were compared between two groups.Results:The serum levels of SUA and 8-OHdG in all patients were significantly lower after treatment than before (P＜0.05), and there was no significant difference in 3-NT levels (P＞0.05). The comparison of the changes of serum levels of SUA and 8-OHdG showed no significant difference between two groups (P＞0.05). The analysis of Spearmen correlation showed that 8-OHdG was positively correlated with SUA(r=0.620,P＜0.05).Conclusion:Febuxostat can effectively reduce the SUA levels of patients with acute gouty arthritis, improve the state of oxidative stress and can be widely used in clinic.

acute gouty arthritis; febuxostat; uric acid; oxidative stress

R971.1; R589.7

B

1006-1533(2015)21-0028-04

2015-07-16）

2015年江西省衛生廳科研計劃（20155020）